Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции
Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых частых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Только в США ею поражено около 20 млн и ежегодно заражается 5,5 млн человек [16]. Чрезвычайная опасность и важная социальная значимость этой инфекции обусловлена ее этиологической ролью в развитии практически всех случаев рака шейки матки, около 50% других раков аногенитальной области, а также целого ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних дыхательных путей и кожи [18, 23].
В России, где официально регистрируются лишь случаи аногенитальных (венерических) бородавок, интенсивный показатель заболеваемости ими, составивший в 2004–2005 годах 32,9–32,1 случая на 100 тысяч населения, свидетельствует об эпидемическом характере распространенности этой категории ПВИ [5]. В то же время даже с учетом десятикратного роста регистрируемой за последние десять лет заболеваемости ПВИ [7], эти цифры не отражают масштабов ее истинной распространенности. Во многом это связано со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции.
При половом заражении
Пик частоты
К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей
ВПЧ относятся к роду, А семейства паповавирусов (Papovaviridae). Вирионы не имеют оболочки, диаметр их равен 50–55 нм. Геном представлен двуспиральной кольцевидно скрученной ДНК, включает около 8000 основных пар и кодирует всего восемь открытых рамок считывания. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. Ранние белки (early), контролирующие репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию, кодируются онкопротеинами Е6 и Е7. Поздние белки (late) L1 и L2 кодируют структурные белки вириона. Белок L1 формирует капсомеры. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов. Онкогены Е6 и Е7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.
В инфицированных эпителиальных клетках на начальных стадиях вирусный генетический материал персистирует в эписомальной форме, при этом клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях геном вируса интегрирует в клеточный геном, и способность к репродукции вируса утрачивается. Интеграция вирусной ДНК в клеточную может индуцировать несколько важных событий.
Обнаружениe существенных различий в спектре синтезируемых этой опухолью РНК указывает на разнообразие генетических механизмов, вовлеченных в процесс канцерогенеза, обусловленного ВПЧ. В частности, белки Е6 и Е7 могут инактивировать
В настоящее время доказано, что ВПЧ является онкогенным вирусом, связанным не только с цервикальными и аногенитальными раками, но и с плоскоклеточным раком гортани, предстательной железы, кожи [1] и др. (особенно на фоне иммуносупрессии).
Чаще всего в ткани генитальных опухолей обнаруживаются
Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, поэтому методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Инфицированные клетки базального слоя служат постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим репликативно неактивным вирусом.
После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки. Особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей иммортализацией. Трансформация и иммортализация клеток эпидермиса контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние (early) белки Е6 и Е7. При этом наблюдается деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение кожи, а клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе ДНК. Эта фаза жизненного цикла ПВИ включает второй этап репликативной дессиминации вируса внутри эпидермиса, в результате чего значительно поражается зернистый слой эпидермиса при отсутствии экспрессии поздних (late) генов L1и L2. Последняя, как показано, наступает на конечной стадии дифференцировки в ороговевающем слое, где и наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клетки и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения.
Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации
Роль иммунных нарушений в патогенезе
Важная роль клеточного звена иммунитета в патогенезе
В этой связи важно отметить, что онкобелки Е6 и Е7 довольно иммуногенны, хорошо распознаются
Клинически выделяют четыре типа генитальных бородавок.
1. Остроконечные кондиломы — наиболее частая разновидность генитальных бородавок. Это мягкие папилломатозные фиброэпителиальные разрастания, по внешнему виду напоминающие цветную капусту, часто с мацерированной поверхностью, поражающие, как правило, слизистые оболочки (головка полового члена, наружное отверстие уретры, внутренний листок крайней плоти, малые половые губы, вход во влагалище, шейку матки, анус и анальный канал), реже — ороговевший эпителий (паха, промежности, перианальной области). На слизистых оболочках они более плоские. При гистологическом исследовании роговой слой состоит из паракератотических клеток, зернистый слой отсутствует. Эпидермис в состоянии акантоза и резко выраженного папилломатоза с утолщением и удлинением ветвящихся эпителиальных выростов; характерна вакуолизация верхних слоев эпидермиса. Дерма резко отечная, сосуды ее расширены; отмечаются очаговые воспалительные инфильтраты. В ряде случаев остроконечные кондиломы могут трансформироваться в гигантскую кондилому Бушке -Левенштейна.
2. Кератотические бородавки — папулы, имеющие роговой вид и часто напоминающие цветную капусту или себорейный кератоз, обычно располагающиеся на коже ствола полового члена, мошонки, половых губ, паховых складок.
3. Папулезные бородавки — куполообразные папулы диаметром от 1 до 4 мм с гладкой поверхностью (менее роговой, чем кератотические), имеющие цвет сырого мяса и располагающиеся на коже, покрытой полностью ороговевшим эпителием.
4. Плоские бородавки — пятнистые элементы или слегка приподнятые папулы, обычно невидимые невооруженным глазом, располагающиеся на фоне частично или полностью ороговевшего эпителия.
Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюцировать (в 90% случаев), длительно персистировать или увеличиваться в размере и количестве, трансформируясь в рак (10%). Рак in situ без лечения переходит в инвазивный рак в 36% случаях за 3,8–5,7 лет [18]. С меньшей частотой спонтанной инволюции подвергаются более длительно существующие очаги поражений. Отсутствие спонтанной инволюции генитальных бородавок также может быть связано с повторным инфицированием новыми типами ВПЧ. Реинфекция же одним и тем же типом ВПЧ встречается не часто, возможно, благодаря приобретенному иммунитету.
Прогноз генитальных бородавок зависит от типа обусловливающих их ВПЧ, сопутствующих заболеваний (включая ИППП). Если
Для выявления
В то же время ценность
Для использования в скрининге и мониторинге терапии тестирования на ДНК ВПЧ и для уверенности в надежности результатов используемый тест должен отвечать ряду требований. Это выявление широкого спектра генотипов ВПЧ высокого онкогенного риска (не менее 10 высоко распространенных) и невыявление низкоонкогенных типов ВПЧ, снижающих специфичность исследования. Кроме того, важной задачей
Несмотря на то что генитальные бородавки редко персистируют, а тем более увеличиваются в размере и количестве и обычно регрессируют спонтанно, выраженный онкогенный потенциал целого ряда типов ВПЧ, особенно в условиях иммуносупрессии, ставит проблему лечения генитальных бородавок в разряд весьма актуальных проблем современной медицины.
Исходя из биологических особенностей ПВИ, помимо удаления генитальных бородавок большое внимание должно быть уделено лечению субклинической и латентно протекающих
В настоящее время эффективность различных методов лечения генитальных бородавок, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60–80% [13]. Рецидивы в 25–50% случаев наступают в течение первых трех месяцев после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией вируса.
Поскольку в большинстве случаев больные с генитальными бородавками страдают и другими ИППП, их половые партнеры должны быть также соответствующим образом обследованы, в том числе на ВПЧ и
При разработке стратегии лечения важно учитывать возраст больного, локализацию, количество элементов, площадь очагов поражения, частоту рецидивов, наличие сопутствующей соматической патологии (в том числе урогенитальных инфекций), переносимость метода лечения, а также клинический опыт врача.
Наиболее часто применяются следующие методы лечения остроконечных кондилом.
1. Физические методы:
- криодеструкция,
- электрокоагуляция,
- лазерная вапоризация.
2. Химическая цитодеструкция:
- подофиллотоксин,
- подофиллин,
- трихлоруксусная кислота.
3. Антивирусная и иммуномодулирующая химиотерапия:
- цидофовир,
- имиквимод,
- интерфероны -α2 и -γ,
- блеомицин,
5-фторурацил ,- Ретиноиды.
4. Фотодинамическая терапия:
- с внутривенным применением фотосенсибилизатора,
- с местным применением фотосенсибилизатора.
В большинстве случаев бывает достаточно криодеструкции, электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии (ФДТ).
При распространенном рецидивном процессе более эффективна комбинация местного и общего лечения. При этом обычно вначале проводится деструктивное лечение. Затем, в связи с тем, что латентная стадия жизненного цикла ВПЧ протекает в клетках базального слоя эпидермиса и физическими методами очаг поражения трудно удалить полностью (ДНК ВПЧ могут быть на расстоянии до 1 см от видимых границ опухоли), сразу после регенерации эпидермиса, во избежание рецидива, осуществляется противовирусная терапия препаратами интерферона или кремом имиквимод. В случае рецидива применяют антивирусные и иммунотропные препараты.
Все интерфероны (ИФН) эффективны в отношении ВПЧ. При остроконечных кондиломах их применяют (инъекции внутрь очага или системно) в качестве терапии резерва, особенно при отсутствии эффекта от общепринятой терапии. ИНФ — это цитокины первой фазы иммунного ответа, обладающие антивирусными, антипролиферативными и иммуностимулирующими свойствами благодаря способности усиливать цитотоксическую активность
Как известно, большинство вирусов индуцирует синтез интерферонов (ИНФ-α и ИНФ-β), обладающих выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В клинической практике при лечении
Внутриочаговые инъекции под основание генитальных бородавок проводят препаратами ИНФ-α2 в дозе 5 млн МЕ три раза в неделю в течение трех недель. ИФН применяют также с целью предварительной терапии крупных очагов поражения для уменьшения их площади перед деструктивным методом, а также с целью профилактики рецидивов [17].
Необходимо отметить техническую трудность проведения местного обкалывания генитальных бородавок, выраженный гриппоподобный синдром при парентеральном введении интерферона, а также выраженную болезненность при проведении таких манипуляций.
Подобных недостатков лишен препарат рекомбинантного интерферона-*2 виферон. В его состав входят мембраностабилизирующие препараты — антиоксиданты — витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10–14 раз по сравнению с препаратом интерферона-*2b реафероном [2]. Применение его позволяет снизить суточную дозу интерферона при однократном введении и пролонгировать его действие. Лекарственная форма препарата — ректальные суппозитории — также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов интерферона (таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром), и, кроме того, придает препарату новые фармакокинетические свойства: при сравнении титров интерферона в сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного интерферона-*2b отмечено, что при введении 1 млн МЕ интерферона ректально титр интерферона в сыворотке крови превышал таковой при внутривенном или внутримышечном введении 2 млн МЕ интерферона [4]. Существенно, что даже при длительном применении виферона (в течение двух лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность интерферона- *2b [6].
При лечении эндоуретральных кондилом используют ежедневные инстилляции ИФН-α2 в дозе 25 млн МЕ в течение шести недель и цитологическим контролем через две и шесть недель после окончания курса лечения, а затем — каждые три месяца в течение года. Рецидив служит показанием к проведению повторного курса лечения [17].
По нашему мнению, для лечения эндоуретральных кондилом наиболее оправдано использование геля виферон. Основной компонент препарата — человеческий рекомбинантный интерферон
Под нашим наблюдением находилось 18 пациентов (12 мужчин и 6 женщин) с диагнозом «остроконечные кондиломы аногенитальной области». Возраст пациентов варьировал от 19 до 38 лет, и в среднем составлял 24,7 года. Для идентификации типа ВПЧ в каждом случае проводилась ПЦР. Необходимо отметить, что наиболее часто выявлялись ВПЧ 6, 11, 31 и 33 типов, при этом в группе женщин из шести пациенток у пяти был выявлен ВПЧ 6 типа. Все пациенты ранее неоднократно проходили лечение по поводу остроконечных кондилом с применением различных методов деструкции: электрокоагуляции, криодеструкции, лазерной вапоризации и др. В среднем количество рецидивов составляло 2,8, при этом средний межрецидивный период составлял 2,1 месяца, и ни в одном случае его продолжительность не превышала четырех месяцев.
Всем пациентам проводился
Литература
Давыдов М., Демидов Л., Поляков В. Современное состояние и проблемы онкологии //
Деленян Н. В., Ариненко Е. Н., Мешкова Е. Н. и др. Виферон // Руководство для врачей под ред.
Дмитриев Г. А., Биткина
Джуминго
Евстигнеева
Ершов
Киселев
Киселев В. И., Киселев
Куевда
Мазуренко
Allen AL, Siegfried EC. What’s new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatr 2000. 12: 365–9.
Benton С., Shahidullah H., Hunter J.
Berman B., Ramires
Brandsma
Greenfield I., Cutill S., Antivirals/ Human papillomavirus. Clinical and scientific advances/ Ed.
Kirnbauer R., Lenz P., Okun
Koutsky L. A., Kiviar
Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence //J.Clin. Virol, 2000. Vol.19, р.1–90.
Munger K., Howley
Palefski
Tagami H. Regression phenomenon of nu¬merous Hat wars — An experiment on the nature of tumor immunity in man // Int. J. Dermatol, 1983. Vol. 22, р. 570–571.
Wiley D. J., Douglas J., Beutner K. et al. External gеnital warts: diagnosis, treatment? And prevention //Clin. Inf. Dis., 2002. Vol. 35, р. 210–224.
zur Hauzen H. Papillomavirus infection- a major cause of human cancer //Byochem. Biophys. Acta, 1996.
Подписи к рисункам
Рисунок 1. Больной К., 27 лет, остроконечные кондиломы в перианальной области
Рисунок 2. Тот же больной через пять дней после окончания курса лечения