Введение

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее называвшийся гранулематозом Вегенера, – аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием васкулита мелких и средних сосудов (капилляры, венулы, артериолы, артерии). Вместе с микроскопическим полиангиитом и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом данное заболевание входит в группу системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) [1]. Наличие ANCA обеспечивает активацию макрофагов, нейтрофилов, что ведет к повреждению эндотелия сосудов. Под действием ANCA нейтрофилы выделяют различные цитокины и биологически активные вещества, в том числе активные формы кислорода, которые оказывают повреждающее действие на стенку сосуда [2]. Также рассматривается второй механизм данного заболевания, который заключается в неадекватном иммунном ответе на присутствующие в дыхательных путях антигены [3]. Одним из предполагаемых антигенов является белок, составляющий структуру фимбрий Staphylococcus aureus. Он имеет схожую структуру с белками человеческого организма, что приводит к аутоиммунизации, повышению Т-клеточного ответа на миелопероксидазу нейтрофилов [4].

Морфологически ГПА проявляется сегментарным фибриноидным некрозом и воспалением (некротизирующее гранулематозное воспаление) дыхательных путей и сосудов мелкого и среднего калибра. Часто развивается некротизирующий гломерулонефрит [5].

ГПА является относительно редко встречающейся патологией, предполагаемая распространенность составляет 200–400 случаев на 1 млн человек [4]. Средний возраст начала заболевания 52 года [6]. В детском возрасте среди пациентов с ГПА преобладают девочки (70%), что несколько расходится с данными по взрослому населению, где гендерных различий выявлено не было [7].

Клиническая картина, характерная для ГПА, достаточна разнообразна. Она включает в себя поражение верхних дыхательных путей (слизистая носа, околоносовые пазухи, глотка, гортань), нижних дыхательных путей, почек. Более редкими являются поражения органов зрения, сердца, крупных суставов, молочных желез [8]. Присутствуют данные о головной боли как проявлении ГПА, которая связана с поражением твердой мозговой оболочки [9].

Большое значение имеют критерии, используемые для постановки диагноза. В исследовании 1998 г., проведенном J. K. Rao и соавт., показано, что у 21% пациентов, у которых не был диагностирован васкулит, присутствовали критерии данного заболевания в соответствии с рекомендациями Американской коллегии ревматологов (ACR) 1990 г. [10]. Критерии диагностики ГПА были обновлены ACR совместно с Европейским альянсом ревматологов (EULAR) в 2010 и в 2022 гг. В 2010 г. в них был внесен положительный тест на ANCA. В модификации 2022 г. положительный тест на цитоплазматический тип ANCA (cANCA) или антитела к протеиназе-3 (антиPR-3) дает +5 баллов. Для диагностики ГПА сумма должна быть ≥5, т. е. достаточно изолированного лабораторного подтверждения данного заболевания. Несмотря на наличие четких критериев диагностики, разнообразие проявлений заболевания может ввести в заблуждение специалистов, редко сталкивающихся с данной патологией.

Целью нашей работы является представление случая ГПА у пациента молодого возраста, дебютировавшего рецидивирующими носовыми кровотечениями.

Клиническое наблюдение

Пациент, 17 лет, 05.01.2024 госпитализирован с жалобами на ежедневный кашель с кровохарканьем в течение более 5 дней; боли в коленных суставах, возникающие в покое; общую слабость. В течение последних 2 лет беспокоит заложенность носа, которая интерпретировалась как синусит с частыми рецидивирующими кровотечениями из обоих носовых ходов. Амбулаторно перед госпитализацией получал джозамицин и цефиксим без клинически значимого эффекта. В анамнезе атопический дерматит с раннего возраста.

При поступлении состояние средней степени тяжести. При физикальном обследовании обращало на себя внимание увеличение подчелюстных и передних шейных лимфатических узлов до 1,5 см, безболезненных при пальпации, без изменений кожи над ними. Кожный покров бледный сухой, на верхних и нижних конечностях обращают внимание мелкоточечные высыпания и экскориации. Температура тела 37,0 °C. Слизистая оболочка ротоглотки умеренно гиперемирована, без налета. Носовое дыхание затруднено, отмечается заложенность, слизистое отделяемое. Перкуторно определяется притупление легочного звука ниже углов лопаток. При аускультации выслушивается жесткое дыхание, в нижних и средних отделах с обеих сторон с необильным количеством влажных звонких мелкопузырчатых хрипов. Частота дыхания 18 в минуту, SpO2 94%. Тоны сердца приглушены, ритмичные, шумы не выслушиваются. Частота сердечных сокращений 92 удара в минуту.

Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

В анализах крови эозинофилия 17,5 (здесь и далее в скобках указаны референсные значения, 0–0,5)%, лимфопения 16,2 (19–37)%, повышение СОЭ до 52 (0–15) мм/ч, СРБ 45,5 (0–1) мг/л, гемоглобин 118 (117–166) г/л, MCV 78,3 (78–95) фл, MCH 25,4 (27–32) пг, билирубин прямой 5,0 (1,7–5,1) мкмоль/л, железо 3,1 (4,8–24,7) мкмоль/л, креатинин 68 (74–110) мкмоль/л. СКФ по формуле CKD-EPI 133,5 мл/мин/1,73 м². ПТВ 16,4 с (9–14 с), МНО 1,25 (0,8–1,2). В общем анализе мочи – реакция на кровь положительная, эритроциты 31–33 в поле зрения, обильное количество слизи. Анализ кала на скрытую кровь положительный.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлена лимфаденопатия мезентериальных лимфатических узлов (до 15 мм в диаметре).

На электрокардиограмме (ЭКГ) зарегистрированы синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 61–75 уд/мин, синусовая аритмия, вертикальное положение электрической оси сердца, QTc 383 мс, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (ОГК) (1-й день госпитализации) выявлены признаки двустороннего полисегментарного поражения обоих легких: в обоих легких полисегментарные перибронхиальные очаги «матового стекла» с участками консолидации в перибронхиальных отделах по типу «симптома гало». Участок фиброателектаза S4 правого легкого. Лимфатические узлы корней легких и средостения увеличены количественно. В полости перикарда определяется незначительный выпот. Мягкие ткани не изменены. Аксиллярные, над- и подключичные лимфатические узлы не увеличены (рис. 1).

При КТ околоносовых пазух выявлены признаки выраженного синусита с поражением верхнечелюстных и решетчатых пазух с обеих сторон.

На 2-е сутки стали отмечаться гипертермия (38,0 °C), озноб, появление боли в левом голеностопном суставе без местных признаков воспаления. На 5-е сутки отмечались повышение температуры тела до 39,0 °C, затруднение дыхания, тошнота, кашель при минимальной физической нагрузке. Исключены заболевания, вызванные Chl. pneumoniae, M. pneumoniae, с помощью полимеразной цепной (ПЦР) и серологических реакций, M. tuberculosis (методом T-Spot). Скрининг на острые респираторные вирусные инфекции [РНК Respiratory Syncytial virus, РНК Metapneumovirus, РНК коронавируса 229E, РНК коронавируса HKU1, РНК коронавируса NL63, РНК коронавируса OC43, РНК парагриппа 1–4 типов] методом ПЦР отрицательный.

Повторное КТ ОГК на 2-е сутки после госпитализации показало отрицательную динамику в виде увеличения количества очагов и фокусов инфильтрации в обоих легких, появления множественных сливных субплевральных и центрилобулярных очагов, преимущественно в базальных отделах легких (рис. 2).

В анализе крови в динамике выявлено нарастание эозинофилии, лимфопении, анемии, в общем анализе мочи – сохранение гематурии (табл. 1–3). Консультирован ревматологом, заподозрен системный васкулит. Антитела к цитоплазме нейтрофилов (сANCA) методом иммуноферментного анализа (ИФА) – 320 МЕ/мл (N <40 ME/мл).

С учетом наличия одышки, кровохарканья, лихорадки, артралгии, данных анамнеза (хроническое течение синусита с рецидивирующими кровотечениями), ухудшения в виде быстро прогрессирующего поражения легких (наличие инфильтратов на КТ ОГК), вовлечения почек (эритроцитурия >5 в поле зрения), положительного анализа на ANCA был поставлен диагноз: «гранулематоз с полиангиитом с поражением верхних дыхательных путей (хронический синусит с рецидивирующими кровотечениями), легких (геморрагический альвеолит), почек (нефрит), опорно-двигательного аппарата (артралгии коленных, голеностопных суставов), лимфатических узлов, тяжелое обострение (21 балл по BVAS) (табл. 4), лихорадочный и астенический синдромы. Железодефицитная анемия средней степени смешанного генеза (хроническая постгеморрагическая, анемия хронических заболеваний)».

Пациент был переведен в Российскую детскую клиническую больницу, где была начата терапия метилпреднизолоном, микофенолатом мофетила, ритуксимабом с положительной динамикой.

Обсуждение

ГПА относится к редко встречающимся патологиям, особенно в педиатрической практике. При запросе в PubMed «гранулематоз с полиангиитом в молодом возрасте» получено 88 результатов. Особенностью данного заболевания в детском возрасте является то, что при постановке диагноза обычно развивается мультисистемное, а не изолированное поражение конкретного органа [7]. В представленном случае пациент на протяжении 2 лет страдал носовыми кровотечениями, которые рассматривались как проявление хронического синусита. Это доказывает важность проявления настороженности врачей-отоларингологов, педиатров, к которым могут обратиться пациенты с симптомами, характерными для дебюта системного васкулита (рецидивирующие синуситы, воспаление легких). Среди поражения дыхательной системы именно синуситы являются наиболее часто встречающимися проявлениями ГПА, как в представленном клиническом наблюдении [10]. Описаны также атипичные проявления заболевания, такие как полиартралгия, изолированный некротический тонзиллит [11, 12]. Тяжелые случаи ГПА в детском возрасте могут дебютировать в виде поражения почек: гематурии, прогрессирования почечной недостаточности, нейтрофильного и гранулематозного дерматита, гранулематозных новообразований орбиты и околоносовых пазух [13].

У представленного нами пациента обращали на себя внимание артралгии, гематурия, а также лимфаденопатия, которая является редким проявлением ГПА [14].

Для ранней диагностики ГПА у пациентов с синуситами целесообразно проведение биопсии слизистой оболочки верхних дыхательных путей и анализа на ANCA. Кроме того, при затяжном течении пневмоний с отсутствием ответа на стандартную терапию необходимо проводить дифференциальную диагностику не только с туберкулезом легких, опухолями, интерстициальными заболеваниями легких, но и с легочными проявлениями ревматических заболеваний, в том числе с ГПА. Представленному пациенту первоначально на амбулаторном этапе был поставлен диагноз атипичной пневмонии, вследствие чего и были назначены антибактериальные препараты, без эффекта. Это и наличие синусита в анамнезе послужило поводом направления пациента к ревматологу и способствовало постановке диагноза.

Обновленные в 2022 г. критерии диагностики ГПА позволяют с высокой точностью поставить данный диагноз даже без получения анализа на ANCA. Повышение уровня ANCA обнаруживается не во всех случаях ГПА (по данным M. Andrada-Elena и соавт. — у 80–90% пациентов). Уровень этих антител может варьировать в зависимости от фазы заболевания: при обострении он увеличивается, на фоне терапии снижается [18].

В представленном клиническом наблюдении у пациента было выявлено нарушение носового дыхания, заложенность носа (+3 балла по критериям ACR/EULAR 2022), положительный результат на cANCA (+5 баллов), а также при КТ ОГК были обнаружены множественные сливные очаги в легочной ткани +2 балла). Однако нехарактерной для ГПА была эозинофилия, достигавшая 19,9% (-4 балла). Таким образом, сумма по критериям ACR/EULAR 2022 составила 6 баллов, что достаточно для постановки диагноза (≥5 баллов) (табл. 5).

По критериям EULAR/PRINTO/PReS 2010 г. присутствовало 4 из 6 критериев (хронический или рецидивирующий синусит, инфильтраты на КТ ОГК, наличие ANCA, гематурия). Для постановки диагноза требуется 3 из 6 критериев (табл. 6).

Диагностические критерии ACR 1990 г. также подтверждали предположенный диагноз: хронический синусит, гематурия >5 эритроцитов в поле зрения, изменения на КТ ОГК. Наличие даже 2 критериев из 4 возможных дает право выставить диагноз ГПА (табл. 7). Индекс активности васкулита по Бирмингемской шкале активности составил 21 балл, что говорит о тяжелом обострении заболевания (более 6 баллов).

Заключение

Трудность диагностики гранулематоза с полиангиитом заключается в его достаточно редкой распространенности среди людей молодого возраста, а также в отсутствии патогномоничных симптомов. Заболевание диагностируется в первые полгода от начала заболевания лишь в 50% случаев. Своевременно поставленный диагноз и адекватная терапия оказывают значимое положительное влияние на прогноз. В связи с этим необходима настороженность клиницистов в отношении данной патологии во всех возрастных группах.

СВЕДЕНИЯХ ОБ АВТОРАХ

Резник Елена Владимировна (Elena v. Reznik) – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 2 Института клинической медицины, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России; врач-терапевт, врач-кардиолог, врач функциональной диагностики, врач ультразвуковой диагностики, клинический фармаколог, ГБУЗ «ГКБ № 31 им. акад. Г. М. Савельевой» ДЗМ; врач-кардиолог Центра персонифицированной медицины «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: reznik_ev@rsmu.ru
https://orcid.org/0000-0001-7479-418X

Яровой Максим Дмитриевич (Maksim D. Iarovoi) – студент V курса лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: jarovojmax@mail.ru
https://orcid.org/0009-0008-4580-8851

Гурко Вероника Юрьевна (Veronika Yu. Gurko) – ординатор 2-го года по специальности «Кардиология» кафедры госпитальной терапии им. Г. И. Сторожакова, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: veranikagurko@yandex.ru
https://orcid.org/0009-0005-2729-3872

Маршала Сергей Николаевич (Sergey N. Marshala) – руководитель Центра персонифицированной медицины «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, АО ГК «МЕДСИ»; врач-терапевт, ревматолог, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней № 2 Института клинической медицины, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: marshala_2011@mail.ru
https://orcid.org/0009-0004-9738-7447

Семенякин Игорь Владимирович (Igor v. Semeniakin) – доктор медицинских наук, профессор, медицинский директор, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: semeniakin. IV@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0003-3246-7337

Литература

1. Груша Я.О., Исмаилова Д.С., Новиков П.И., Абрамова Ю. В. Офтальмологические проявления гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) // Терапевтический архив. 2015. Т. 87, № 12. С. 111–116.
2. Yamada Y., Harada M., Hara Y. Efficacy of plasma exchange for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis: a systematic review and meta-analysis // Arthritis Res. Ther. 2021. Vol. 23, N 1. P. 28. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-021-02415-z PMID: 33446268; PMCID: PMC7809754.
3. Новикова А.В., Правдюк Н.Г., Шмидт Е.И. и др. Гранулематоз с полиангиитом: оптимальные возможности быстрой диагностики в многопрофильном стационаре // Клиницист. 2022. Т. 16, № 4. С. 45–55.
4. Almaani S., Fussner L.A., Brodsky S. et al. ANCA-associated vasculitis: an update // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, N 7. P. 1446. PMID: 33916214; PMCID: PMC8037363.
5. Бекетова Т. В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения // Научно-практическая ревматология. 2012. Т. 50, № 6. С. 19–28.
6. Клинические рекомендации. Гранулематоз Вегенера. Союз педиатров России, 2017. 10 с. (дата обращения 15.03.2024)
7. Iudici M., Quartier P., Terrier B. et al. Childhood-onset granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis: systematic review and meta-analysis // Orphanet J. Rare Dis. 2016. Vol. 11, N 1. P. 141. PMID: 27770813; PMCID: PMC5075395
8. Szymanowska-Narloch A., Gawryluk D., Błasińska-Przerwa K. et al. Atypical manifestations of granulomatosis with polyangiitis: the diagnostic challenge for pulmonologists // Adv. Respir. Med. 2019. Vol. 87, N 6. P. 244–253. PMID: 31970726
9. Li Z., Zhang Q., Wang X. et al. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: a case report and review of literature // Medicine (Baltimore). 2024. Vol. 103, N 2. Article ID e36972. PMID: 38215096; PMCID: PMC10783307.
10. Greco A., Marinelli C., Fusconi M., Macri G.F., Gallo A., De Virgilio A. et al. Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2016. Vol. 29, N 2. P. 151–159. Epub 2015 Dec 18. PMID: 26684637; PMCID: PMC5806708.
11. Santos C.S., Morales C.M., Castro C.Á., Alvarez E. D. Atypical debut of granulomatosis with polyangiitis as acute tonsilitis and strawberry gum: a case report // Curr. Rheumatol. Rev. 2023. Vol. 19, N 1. P. 102–107. PMID: 35422223.
12. Pereira C.v. , Silva F., Nogueira F., Marques J.C., Pereira E., Dias C. et al. Granulomatosis with polyangiitis: An atypical initial presentation // J. Transl. Autoimmun. 2022. Vol. 5. Article ID 100149. PMID: 35284811; PMCID: PMC8914560.
13. Kuang Q., He X., Jia L., Zhang Z., Gui C., Gao C. et al. Case report: a pediatric case of MPO-ANCA-associated granulomatosis with polyangiitis superimposed on post-streptococcal acute glomerulonephritis // Front. Pediatr. 2023. Vol. 11. Article ID 1148132. PMID: 37492611; PMCID: PMC10364118.
14. Rao J.K., Allen N.B., Pincus T. Limitations of the 1990 American College of Rheumatology classification criteria in the diagnosis of vasculitis // Ann. Intern. Med. 1998. Vol. 129, N 5. P. 345–352.
15. Hashizume T., Yamaguchi T., Matsushita K. Supraclavicular and axillary lymphadenopathy as the initial manifestation in Wegener’s granulomatosis // Clin. Rheumatol. 2002. Vol. 21. P. 525–527.
16. Бекетова Т. В. Новые классификационные критерии АНЦА-ассоциированных системных васкулитов ACR/EULAR 2022 // Научно-практическая ревматология. 2023. Т. 61, № 5. С. 531–536.
17. Andrada-Elena M., Ioana T.T., Mihaela F.M. et al. Wegener’s granulomatosis with orbital involvement: case report and literature review // Rom. J. Ophthalmol. 2021. Vol. 65, N 1. P. 93–97. PMID: 33817443; PMCID: PMC7995507.