Онлайн-журнал для врачей, новости и события в мире медицины
Вестник #29

Диагностика и лечение внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака

Авторы: А. В. Чжао , С. А. Бугаев , Р. З. Икрамов , Ю. А. Коваленко , Ю. О. Жариков

В настоящей статье представлена актуальность и краткое понимание основных молекулярно-генетических факторов, ответственных за клеточную пролиферацию и механизмы развития внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака. Освещены современные вопросы диагностики и лечения этого заболевания.

В настоящей статье представлена актуальность и краткое понимание основных молекулярно-генетических факторов, ответственных за клеточную пролиферацию и механизмы развития внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака. Освещены современные вопросы диагностики и лечения этого заболевания.

Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) развивается из холангиоцитов, выстилающих желчные протоки [3, 27]. ХЦР является второй по распространенности первичной злокачественной опухолью печени после гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [2, 15, 25 ,29]. В зависимости от локализации опухолевого поражения ХЦР классифицируется как внутрипеченочный и внепеченочный, в последнем выделяют опухоли проксимальных желчных протоков (воротная, или опухоль Клатскина) и дистальных желчных протоков [3]. Заболеваемость внутрипеченочным ХЦР составляет 0,85 на 100 000. Заболевание в большинстве случаев возникает после 50 лет, мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины. Факторами риска могут быть первичный склерозирующий холангит, кисты холедоха, паразитарные инфекции (Opisthorchis viverrini or sinensis), воспалительные заболевания кишечника, гепатотоксические препараты и токсины, билиарные циррозы, холелитиаз, аденома и папилломатоз желчных протоков, алкогольная болезнь печени, сахарный диабет, тиреотоксикоз, хронический панкреатит, ожирение, неалкогольные заболевания печени, гепатиты B и С, курение [17, 19, 21, 23].

В патогенезе нарушения клеточной пролиферации при ХЦР играют роль следующие молекулярные факторы: рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor (EGFR)), RAS/митоген-активированная протеинкиназа (RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK)), интерлейкин-6 (IL-6) и рекомбинантный белок человека met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor, MET). В процессе развития ХЦР важную роль играют генетические механизмы, вызывающие безграничную репликационную активность (активация теломеразы обратной транскриптазы (telomerase reverse transcriptase (TERT)), уклонение от апоптоза (циклооксигеназа-2 (COX-2), белки BCL-2), неоангиогенез (сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и ангиопоэтин-2), инвазию и метастазирование (гиперэкспрессия матричных металлопротеиназ и подавление белка E-cadherin) [23].

По макроскопическим характеристикам различают узловую, перипротоковую инфильтративную, внутрипротоковую и смешанную узловую с перипротоковой инфильтрацией формы (Рис. 1). Узловая форма характеризуется образованием узла, хорошо отграниченного от окружающей паренхимы, чаще всего при этой форме ХЦР возникают внутрипеченочные метастазы. Перипротоковая инфильтративная ХЦК растет в паренхиме печени по ходу портальных триад, часто метастазирует  в лимфатические узлы ворот печени. Внутрипротоковая инфильтративная форма имеет хороший прогноз, однако встречается редко. Узловую с перипротоковой инфильтрацией (смешанный тип роста) относят к агрессивным формам ХЦК, сопровождающуюся низкой продолжительностью жизни, эта форма редко встречается в Европе [29].

Клиника

Специфических симптомов при внутрипеченочной холангиокарциноме нет. В большинстве случаев клинические проявления отмечаются при запущенных стадиях опухоли, когда в процесс вовлекаются желчные протоки, при этом появляются боли в правом подреберье, кожный зуд, желтуха, а также общая симптоматика (общая слабость, снижение веса, ухудшение аппетита) [29].

Диагностика

К симптомам внутрипеченочного ХЦР, выявляемым при КТ и УЗИ, можно отнести расширение периферических желчных протоков, а также слабое накопление стромой опухоли контрастного препарата в отсроченную фазу. Специфических серологических маркеров ХЦР в настоящее время не существует. Диагноз устанавливается на основании исключения ГЦР и метастатических опухолей (анамнез, данные лучевых методов обследования). В серологической диагностике на вероятный диагноз ХЦР указывает повышение СЕА и СА 19-9. Окончательной является гистологическая диагностика, как правило, с применением иммуногистохимии (ИГХ). Основная панель ИГХ-маркеров включает CK7, CK20, CDX-2, TTF-1, ER, PR, BRST-2 и PSA, которая позволяет исключить метастазы первичного рака толстой кишки, легких, молочных желез и простаты. Внутрипеченочный ХЦР проявляет наиболее сильное окрашивание на CK7 и СK19, отрицателен или слабо положителен на CK20 и практически всегда отрицателен на другие маркеры [20]. Определение уровня CA 19-9 может помочь в диагностике ХЦР, однако чувствительность и специфичность метода составляют 62% и 63%, соответственно. Повышенный уровень CA 19-9 также выявляется у пациентов с доброкачественными заболеваниями, такими как бактериальный холангит или холедохолитиаз. Тем не менее, очень высокие уровни CA 19-9 (более 1000 Ед/мл) в ряде исследований связаны с метастазами ХЦР. Таким образом, этот анализ может быть использован при определении стадии заболевания [19].

Лечение

Лечебная тактика зависит от стадии заболевания по TNM. Стадирование ХЦР основано на таких прогностических характеристиках, как количество узлов, наличие сосудистой инвазии, прорастание опухоли за пределы печени и вовлечение желчных протоков NCCN Guidelines (Version2.2016) (Табл. 1–5).

Таблица 1. Количество узлов (T)

 Tx

 Первичная опухоль не поддается оценке
 Т0  Нет признаков первичной опухоли
 Tis  Рак in situ (внутрипротоковая опухоль)
 T1  Единичная опухоль без сосудистой инвазии
 T2a  Единичная опухоль с сосудистой инвазией
 T2b  Множественные узлы без или с наличием сосудистой инвазии
 T3  Опухоль прорастает в прилегающие внепеченочные структуры или капсулу печени
 T4  Опухоль с перипротоковой инвазией

 

Таблица 2. Региональные лимфатические узлы (N)

 Nx  Региональные лимфатические узлы не поддаются оценке
 N0  Нет метастазов в региональные лимфатические узлы
 N1  Имеются метастазы в региональные лимфатические узлы

 

Таблица 3. Отдаленные метастазы (M)

M0 Нет отдаленных метастазов
 M1  Имеются отдаленные метастазы


Таблица 4. Распределение ХЦР по стадиям

 0  Tis  N0  M0
 I  T1  N0  M0
 II  T2  N0  M0
 III  T3  N0  M0
 IVA  T4
 Любое T
 N0
 N1
 M0
 M0
 IVB  Любое T  Любое N  M1

Таблица 5. Степень дифференцировки (G)

 G1  Высоко дифференцированная
 G2  Средняя степень дифференцировки
 G3   Низкая степень дифференцировки
 G4  Недифференцированная

Оперативное лечение

Стандарты ведения пациентов с внутрипеченочным ХЦР со степенью доказательности 2A также отражены  в NCCNGuidelines (Version2. 2016). Резекция печени показана при резектабельных формах [5, 9]. При малом объеме остатка печени или ее функциональной недостаточности проводится портоэмболизация [18, 28].

Обширные резекции печени желательно выполнять при снижении уровня билирубина ниже 34 мкмоль/л (< 2 mg/dL), в связи с этим при желтухе выше 34 мкмоль/л необходима ЧЧХС. Портоэмболизация показана при объеме расчетного остатка печени менее 40% от объема функционирующей паренхимы печени. Для больных с дисфункцией печени портоэмболизация показана при объеме менее 60% от общего объема печени. У больных с желтухой портоэмболизация целесообразна при снижении уровня билирубина ниже 85 мкмоль/л (< 5 mg/dL). Резекция выполняется после снижения уровня билирубина ниже 34 мкмоль/л [10, 11, 14].

Лимфодиссекция

Существуют работы, указывающие на отсутствие влияния лимфодиссекции на выживаемость [22]. При множественных метастазах в лимфоузлы выполнение обширной резекции представляется малообоснованным в виду плохих отдаленных результатов. В этой ситуации при опухолях, выходящих на поверхность печени можно рассматривать вопрос о криодеструкции. При легко удаляемых лимфатических узлах возможно выполнение циторедуктивной резекции печени с лимфаденэктомией в объеме D2 [8].

Наблюдение

Пациентам, перенесшим резекцию печени в объеме R0 (чистый край резекции и отсутствие метастазов в региональные лимфоузлы), выполняются контрольные исследования каждые шесть месяцев в течение трех лет для выявления рецидива. Возможно также включение данных пациентов в клинические исследования по адъюватной химиотерапии [16]. Если резекция выполнена в объеме R1 или R2, а также оставлены пораженные лимфатические узлы, показана системная химиотерапия (5-фторурацил или гемацитабин).

Локорегиональная терапия

В настоящее время не существует достаточного международного опыта, который бы позволил дать взвешенную оценку эффективности локорегиональной терапии: абляционных технологий, трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) или трансартериальной радиоэмболизации, тем не менее, эти методики используются для лечения больных внутрипеченочным ХЦР [1, 4]. Солитарные очаги небольших размеров редко встречаются среди больных с внутрипеченочным ХЦР, тем не менее, выполнение РЧА показано, если может быть достигнута полная деструкция (как правило, при очагах < 3 см) в отсутствие диссеминации опухоли [6, 7]. РЧА также может обсуждаться у больных с рецидивом заболевания или резидуальными опухолями  с  четырехлетней выживаемостью, достигающей 21% [13]. Локальный контроль нерезектабельной опухоли может быть достигнут посредством ТАХЭ у 76% больных, результаты которой могут быть улучшены посредством системной химиотерапии (12). В последние годы появились сообщения об использовании криоабляции при нерезектабельных ХЦР [29].

Системная химиотерапия

Для пациентов с местно распространенным нерезектабельным ХЦР или при наличии отдаленных метастазов показана системная химиотерапия гемацитабином (ГЦ) + цисплатин (ЦП) в качестве первой линии. Лучшие результаты терапии ГЦ + ЦП были продемонстрированы по сравнению с лечением только ГЦ, а также 5-фторурацилом по сравнению с только симптоматической терапией [24, 26].

Ведение пациента после выписки из стационара

Диспансерное наблюдение после радикальной операции заключается в УЗИ брюшной полости каждые три месяца после операции, СКТ или МРТ один раз в шесть месяцев первые три года. При III  и  IV стадиях заболевания обязательна адьювантная химиотерапия.

Прогноз

Пятилетняя продолжительность жизни после R0 резекций варьирует от  20 до 40%, при нерезектабельных ХЦР – не превышает одного года.

Резюме

К настоящему времени проведено большое число исследований в различных направлениях, касающихся изучения этиологии и патогенеза центрального холангиоцеллюлярного рака, факторов прогноза, а также комбинированной терапии, однако до сих пор не получено удовлетворительных отдаленных результатов. Ранняя диагностика опухоли в группах высокого риска, своевременное хирургическое лечение с последующей адьювантной терапией, появление эффективных таргетных препаратов, а также индивидуальные протоколы ведения пациентов с ХЦР позволят улучшить результаты лечения.

Литература

Ahmadzadehfar H., Biersack H. J., Ezziddin S. Radioembolization of liver tumors with yttrium-90 microspheres. // Semin. Nucl. Med. — 2010. — Vol. 40. p. 105–121.

Ariizumi Sh., Kotera Yo., Katagiri S., Nakano M., et al. Long-term Survival of Patients with Cholangiolocellular Carcinoma After Curative Hepatectomy. Annals of Surgical Oncology, 2014; 21. p. 451–458.

Blechacz B., Komuta M., Roskams T., Gores G.J. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2011; 8 (9). p. 512–522.

Burger I., Hong K., Schulick R., et al. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution. // J Vasc Interv Radiol. — 2005. — Vol. 16. № 3. p. 353–61.

Carpizo, D. R. & D’Angelica, M. Management and extent of resection for intrahepatic cholangiocarcinoma. // Surg. Oncol. Clin. N. Am. — 2009. — Vol. 18. p. 289–305.

Carrafiello G., Laganà D., Cotta E., et al. Radiofrequency ablation of intrahepatic cholangiocarcinoma: preliminary experience. //Cardiovasc Intervent Radiol. — 2010. — Vol. 33. № 4. p. 835–839.

Chiou Y.Y., Hwang J.I., Chou Y.H., et al. Percutaneous ultrasound-guided radiofrequency ablation of intrahepatic cholangiocarcinoma. // Kaohsiung J Med Sci. — 2005. — Vol. 21. № 7. p. 304–309.

Chzhao A.v. , Ionkin D.A., Zhavoronkova O.I., Vetsheva N.N., Shurakova A.B., Bugaev S.A., Kungurtsev C.v. Cryoablationin patients with unresectable liver and pancreatic tumors. Abstructs of the World Congress of the IHPB. Seul. Korea. 22–27 march 2014. PPL р. 24–074.
Giuliante, F. et al. Liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma. // Tumori. — 2005. — Vol. 91. p. 487–492.

Hemming AW, Reed AI, Howard RJ, Fujita S, Hochwald SN, Caridi JG, Hawkins IF, Vauthey JN. Preoperative portal vein embolization for extended hepatectomy. Ann Surg 2003; 237: 686–691; discussion 691–693.

Imamura H, Shimada R, Kubota M, Matsuyama Y, Nakayama A, Miyagawa S, Makuuchi M, Kawasaki S. Preoperative portal vein embolization: an audit of 84 patients. Hepatology 1999; 29. р. 1099–1105.

Kiefer M. V., Albert M., McNally M., et al. Chemoembolization of intrahepatic cholangiocarcinoma with cisplatinum, doxorubicin, mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol: a 2-center study. // Cancer. — 2011. — Vol. 117. № 7. p. 1498–1505.

Kim J. H., Won H. J., Shin Y. M., et al. Radiofrequency ablation for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection. // Eur J Radiol. — 2011. — Vol. 80. № 3. p. 221–225.

Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K, Kobayashi T, Miki K, Hasegawa K, Harihara Y, Takayama T. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resectional surgery for hepatic tumors. Hepatology 1997; 26. р. 1176–1181.

Mavros M. N., Economopoulos K. P., Alexiou v. G., Pawlik T. M. Treatment and Prognosis for Patients with Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Surg. 2014; 149 (6). p. 565–574.

Murakami Y., Uemura K., Sudo T., et al. Prognostic factors after surgical resection for intrahepatic, hilar, and distal cholangiocarcinoma.// Ann Surg Oncol. — 2011. — Vol. 18. № 3. p. 651–658.

Patel T. New insights into the molecular pathogenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma, Journal of Gastroenterology, 2014, vol. 49, № 2. p. 165–172.

Poultsides G. A., Zhu A. X., Choti M. A., Pawlik T. M. Intrahepatic cholangiocarcinoma. // Surg. Clin. North Am. — Vol. 90. p. 817–837.

Rizvi S., Gores G. J. Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma. Gastroenterology. 2013; 145 (6). p. 1215–1229.

Rullier A., Le Bail B., Fawaz R., et al. Cytokeratin 7 and 20 expression in cholangiocarcinomas varies along the biliary tract but still differs from that in colorectal carcinoma metastasis. // Am J Surg Pathol. — 2000. — Vol. 24. № 6. p. 870–876.

Shaib Y., El-Serag H. B. The epidemiology of cholangiocarcinoma. Seminars in Liver Disease. 2004; 24. p.115–125.

Shimada M, Yamashita Y, Aishima S, Shirabe K, Takenaka K, Sugimachi K. Value of lymph node dissection during resection of intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Surg 2001; 88: р. 1463–1466.

Sia D., Tovar v. , Moeini A., Llovet J. M. Intrahepatic cholangiocarcinoma: pathogenesis and rationale for molecular therapies. Oncogene, 2013; 32 (41). р. 4861–70.

Valle J., Wasan H., Palmer D. H., et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. // N Engl J Med. — 2010. — Vol. 362. № 14. p. 1273–1281.

Vilana R., Forner A., Bianchi L., García-Criado A.,et al. Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma in cirrhosis patients may display a vascular pattern similar to hepatocellular carcinoma on contrast-enhanced ultrasound. Hepatology. 2010 Jun; 51(6). p. 2020–29.

Weigt J, Malfertheiner P. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. — 2010. — Vol. 4. № 4. p. 395–397.

Witjes C. D., Karim-Kos H. E., Visser O., de Vries E., et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma in a low endemic area: rising incidence and improved survival. HPB (Oxford). 2012; 14 (11). p. 777–781.

Yokoyama, Y. et al. Value of indocyanine green clearance of the future liver remnant in predicting outcome after resection for biliary cancer. // Br. J. Surg. — 2010. — Vol. 97. p. 1260–1268.

Чжао А. В., Кармазановский Г. Г., Икрамов Р. З. Злокачественные поражения желчных протоков. //Абдоминальная хирургия: Национальное руководство: краткое издание под ред. И. И. Затевахина, А. И. Кириенко, В. А. Кубышкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. Глава 35. с. 590- 601.


Материалы являются авторскими, перепечатка разрешена только с письменного согласия редакции.
Присылаем материалы не чаще раза в неделю

Спасибо за подписку!

Предназначено только для врачей, журнал не несет ответственность за самолечение по материалам, опубликованным на сайте