Лечение алкогольной болезни печени: виден ли свет в конце туннеля?
Хотя стеатоз печени обнаруживается у 90% злоупотребляющих лиц, стеатогепатит развивается у относительно небольшой их части, а цирроз формируется лишь у 10–20%. Стеатоз протекает, как правило, бессимптомно и полностью регрессирует в условиях абстиненции. Естественное течение алкогольной болезни печени (АБП) определяется в первую очередь паттерном употребления спиртных напитков. Нередко в качестве непосредственной причины смерти выступает не декомпенсация цирроза и не гепатоцеллюлярная карцинома, а алкогольный гепатит, «наслоившийся» на хроническую патологию печени и ведущий к острой печеночной недостаточности на фоне хронической (
Хотя стеатоз печени обнаруживается у 90% злоупотребляющих лиц, стеатогепатит развивается у относительно небольшой их части, а цирроз формируется лишь у 10–20%. Стеатоз протекает, как правило, бессимптомно и полностью регрессирует в условиях абстиненции. Естественное течение алкогольной болезни печени (АБП) определяется в первую очередь паттерном употребления спиртных напитков. Нередко в качестве непосредственной причины смерти выступает не декомпенсация цирроза и не гепатоцеллюлярная карцинома, а алкогольный гепатит, «наслоившийся» на хроническую патологию печени и ведущий к острой печеночной недостаточности на фоне хронической (
Последствия злоупотребления алкоголем представляют собой общемировую проблему, включающую не только органную патологию, но также несчастные случаи и преступления, связанные с состоянием опьянения. Так, в Европе 11% летальных исходов у мужчин и 1,8% у женщин рассматриваются в ассоциации с алкоголизмом [1]. Если анализировать структуру поражений внутренних органов, то доминирующую позицию среди них занимает именно алкогольная болезнь печени (АБП), ведущая к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [2]. Несмотря на то, что в последние годы на пути изучения патогенеза
Естественное течение АБП: от стеатоза к циррозу
АБП представляет собой весьма гетерогенную нозологическую группу, включающую жировую дистрофию (стеатоз) печени, стеатогепатит с фиброзом разной степени выраженности, цирроз и,
Хотя стеатоз печени обнаруживается у 90% злоупотребляющих лиц, стеатогепатит развивается у относительно небольшой их части, а цирроз формируется лишь у 10–20% [3, 4]. Стеатоз протекает, как правило, бессимптомно и полностью регрессирует в условиях абстиненции. Естественное течение АБП определяется в первую очередь паттерном употребления спиртных напитков: постоянным или перемежающимся типом пьянства; периодами запоев, сменяющихся абстиненцией; нарастанием или сокращением суточной дозы алкоголя
Генетическая предрасположенность к АБП также служит предметом активного изучения. Недавние исследования выявили значимую корреляцию определенных аллельных вариантов адипонутрина (PNPLA3) и прогрессированием
В ретроспективном исследовании S. Naveau, включавшем более 2000 злоупотребляющих алкоголем пациентов, по данным биопсии печени у 34% выявлен цирроз, у 9% — активный гепатит, у 46% — стеатоз печени с наличием или отсутствием фиброза, а у 11% патологические изменения печени отсутствовали [10]. По данным T. Poynard, вероятность развития цирроза нарастает с возрастом, достигая при регулярном употреблении высоких доз алкоголя 50% к 61 году, причем у женщин сроки формирования цирроза короче [11]. Суммируя опубликованные результаты ретроспективных исследований, можно констатировать, что среди госпитализированных алкоголиков частота обнаружения цирроза составляет около 20% [2].
M. Song и соавторы убедительно продемонстрировали, что у мышей, получающих пищу с высоким содержанием фруктозы, ускоряется алкогольное повреждение печени. Это сопровождается дифференцировкой клеток Купффера по
Стеатоз обычно предшествует образованию соединительной ткани, но влияние аккумуляции жира в печени на фиброгенез изучено недостаточно [2, 13, 14]. Долгосрочная выживаемость пациентов с алкогольным стеатозом в отсутствии воспаления и фиброза сопоставима с таковой у трезвенников. Если сравнивать течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и АБП, можно констатировать более высокие темпы прогрессирования последней. В течение 10 лет у больных алкогольным стеатозом значительно чаще развивается цирроз (21% vs. 1%) и наблюдаются летальные исходы (74% vs. 25%) [15]. Интересно, что у больных алкогольным циррозом повышен риск аутоиммунных заболеваний [16]. Можно предположить, что ацетальдегид, образующийся в разных тканях под действием алкогольдегидрогеназы, образует прочные комплексы с белками, выступающие в роли неоантигенов.
Цирроз печени рассматривается в качестве причины смерти 25% алкоголиков, занимая первое место среди
В работе
Недавно завершенные исследования, основанные на биопсийном материале, убедительно продемонстрировали, что у подавляющего большинства пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом имеется исходный цирроз или септальный фиброз печени [9, 18]. Тяжелый алкогольный гепатит характеризуется высокой летальностью, достигающей 30–50% в течение трех месяцев. У выживших больных наблюдается ускоренное формирование фиброза с нередким формированием цирроза в течение 1–2 лет [2].
В то время как ожирение является общепризнанным коморбидным фактором
Лечение АБП: акцент на абстиненцию
К вопросу о безопасной дозе алкоголя
Необходимость обсуждения лимита употребляемого алкоголя, превышение которого ведет к повреждению печени, в аспекте лечения АБП определяется тем, что соблюдение пациентом полной абстиненции является важной, но зачастую недостижимой целью. Так, в США 67–81% больных возобновляют прием алкоголя в течение одного года [21]. В последние годы дозу этанола часто измеряют в «дозах» (drinks), равных 10–14 г чистого этанола. «Доза» примерно соответствует бокалу пива, фужеру сухого вина или рюмке крепкого напитка. Показано, что прием ≤ 2 «доз» в день для мужчин и ≤ 1 «дозы» в день для женщин не ассоциировано с повышенной вероятностью развития органной патологии по сравнению с трезвенниками [2]. Другие исследования демонстрируют сходные результаты. Согласно метаанализу G. Corrao, употребление > 25 г этанола в день увеличивает относительный риск цирроза печени [22]. В итальянском исследовании Dionysos у лиц, ежедневно принимающих ≥ 30 г этанола, цирроз наблюдался в 2,2% случаев, тогда как у непьющих — в 0,08%. Риск цирроза экспоненциально возрастал по мере увеличения доз алкоголя, достигая 13,5% у употребляющих > 120 г в день [23].
Средства для лечения алкогольной зависимости
Ввиду того, что большинство пациентов нарушают предписанный режим абстиненции, в последние годы активно изучаются препараты, снижающие потребность в алкоголе: налтрексон, акампрозат, топирамат, баклофен и др. Наибольшее число исследований на сегодняшний день выполнено с агонистом
Метадоксин, зарегистрированный в ряде европейских стран для лечения алкогольной интоксикации, в нескольких небольших исследованиях значимое снижение употребления алкоголя, что сопровождалось редукцией биомаркеров АБП (трансаминазы, γ-глутамилтранспептидаза, средний объем эритроцитов) [25]. Сходные результаты получены в
Коррекция трофологического статуса
Нутритивная поддержка наиболее важна для больных тяжелым алкогольным гепатитом, хотя и при других формах АБП у большинства пациентов наблюдаются те или иные формы нарушения трофологического статуса [2]. В исследовании С. Mendenhall et al. показано, что у пациентов, самостоятельно принимающих пищу с энергетической ценностью более 3000 ккал в сутки, отмечалась нулевая летальность, в то время как из потреблявших менее 1000 ккал в сутки умерло более 80% [27]. Несмотря на безусловную ценность этих данных, нельзя игнорировать высокую вероятность более тяжелого течения гепатита у больных второй группы, к типичным проявлениям которого относится анорексия [28].
Общие рекомендации по коррекции трофологического статуса у больных тяжелым алкогольным гепатитом предусматривают суточное потребление 1500–2500 ккал. Диета должна быть сбалансирована по содержанию основных нутриентов и витаминов, ограничение белка показано лишь в случаях его индивидуальной непереносимости. Следует помнить о преимуществе перорального приема пищи над зондовым и парентеральным; последнее назначается только при невозможности физиологического питания (повторная рвота, нарушения сознания).
Как отмечалось выше, избыточная масса тела и ожирение тоже способствуют прогрессированию
Преднизолон
Кортикостероиды применяются для лечения тяжелого алкогольного гепатита на протяжении более 40 лет. Наиболее хорошо изучена схема с пероральным преднизолоном 40 мг в сутки в течение одного месяца, с одномоментной отменой или постепенным снижением дозы. Хотя многочисленные исследования весьма разнородны по дизайну и отбору пациентов, метаанализ показал достоверное повышение краткосрочной выживаемости по сравнению с больными, не получавшими преднизолон [14]. Оценка эффективности терапии обычно осуществляется с помощью индекса Лилле (Lille), который рассчитывается через семь дней лечения по формуле:
R = 3,19 — 0,101 (возраст в годах) + 0,147 (альбумин в день поступления,
Индекс Лилле = Exp ®/[1 +Exp®]
Значение индекса Лилле > 0,45 указывает на неэффективность преднизолона и 75%-ю вероятность летального исхода в течение шести месяцев. С почти пятикратным ростом летальности сопряжено также отсутствие снижения уровня сывороточного билирубина, по меньшей мере, на 25% за аналогичный срок стероидной терапии [30]. У этой когорты больных дальнейшее применение преднизолона нецелесообразно, с учетом повышения риска инфекционных осложнений, особенно легочного аспергиллеза [31]. В упомянутом метаанализе выделены три группы пациентов в зависимости от реакции на преднизолон: с полным, частичным и нулевым ответом. Краткосрочная выживаемость в этих группах составила 91%, 79% и 53%, соответственно [14].
Пентоксифиллин
В первом сообщении о применении пентоксифиллина при тяжелом алкогольном гепатите были представлены обнадеживающие результаты, свидетельствующие о существенном снижении риска гепаторенального синдрома (ГРС) [32]. Большое рандомизированное контролированное исследование STOPAH, включавшее более 1000 пациентов, не продемонстрировало преимущество пентоксифиллина перед плацебо в отношении краткосрочной выживаемости [33]. Хотя необходимо принимать во внимание, что из исследования были исключены наиболее тяжелые больные — с ГРС, сепсисом и манифестной энцефалопатией — целесообразность применения пентоксифиллина представляется сомнительной.
Комбинация преднизолона и пентоксифиллина не выявила преимуществ по сравнению с монотерапией преднизолоном [13]. Таким образом, на сегодняшний день улучшение прогноза больных тяжелым алкогольным гепатитом, резистентных к кортикостероидам, возможно только путем выполнения срочной трансплантации печени [14].
Внутривенная форма
Метаболические препараты («гепатопротекторы»)
Международные гепатологические ассоциации не рекомендуют применение лекарственных средств данной группы при АБП, что обусловлено слабой доказательной базой.
В исследовании J. Mato пероральное применение
Результаты недавно опубликованного исследования
L-
Перспективные направления
Неудовлетворительные результаты лечения тяжелых форм АБП служат основанием для разработки новых подходов, базирующихся на ключевых патогенетических механизмах. К находящимся на разных стадиях изучения, относятся модулирование иннатного иммунного ответа, подавление кишечной бактериальной и эндотоксиновой транслокации, блокирование апоптоза и активация фарнезоидного Х рецептора. В качестве многообещающего направления рассматривается технология индукции плюрипотентных стволовых клеток [37].
Заключение
История медицины свидетельствует о том, что именно элиминация этиологического фактора определяет успех лечения большинства болезней, в том числе в эпидемиологическом ракурсе. Так, широкое внедрение в клиническую практику антигеликобактерной терапии позволило значимо снизить распространенность язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а противовирусных препаратов — эффективно контролировать заболеваемость гепатитом С. Казалось бы, в отношении АБП и других
Литература
European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J. Hepatol. 2012; 57: 399–420.
Mathurin P., Bataller R. Trends in the management and burden of alcoholic liver disease. J. Hepatol. 2015; 62(1S): S.
Lefkowitch
Lucey M., Mathurin P., Morgan
DiMartini A., Dew M.A., Day N. et al. Trajectories of alcohol consumption following liver transplantation. Am. J. Transplant. 2010; 10: 2305–2312.
Stickel F., Buch S., Lau K. et al. Genetic variation in the PNPLA3 gene is associated with alcoholic liver injury in Caucasians. Hepatology. 2010; 53: 86–95.
Trépo E., Gustot T., Degré D. et al. Common polymorphism in the PNPLA3/adiponutrin gene confers higher risk of cirrhosis and liver damage in alcoholic liver disease. J. Hepatol. 2011; 55: 906–912.
Liu Y.L., Patman G.L., Leathart J.B. et al. Carriage of the PNPLA3 rs738409 C >G polymorphism confers an increased risk of
Bataller R., North K. Brenner
Naveau S., Giraud
Poynard T., Mathurin P., Lai C.L. et al. A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases. J. Hepatol. 2003; 38: 257–265.
Song M., Chen T., Prough
Mathurin P., Louvet A., Duhamel A. et al. Prednisolone with vs. without pentoxifylline and survival of patients with severe alcoholic hepatitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2013; 310: 1033–1041.
Mathurin P., Moreno C., Samuel D. et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis // N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1790–1800.
Grønbæk L., Vilstrup H., Deleuran B. et al. Cirrhosis in alcoholics Increases risk for autoimmune diseases: a nationwide
Wieser
Altamirano J., Miquel R., Katoonizadeh A. et al. A histologic scoring system for prognosis of patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 2014; 146: 1231–1239.
Raynard B., Balian A., Fallik D. et al. Risk factors of fibrosis in
Dunn W., Sanyal A.J., Brunt E.M. et al. Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with
Miller W.R, Walters S.T., Bennett
Corrao G., Bagnardi
Bellentani S., Saccoccio G., Costa G. et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut. 1997; 41: 845–850.
Vuittonet C.L., Halse M., Leggio L et al. Pharmacotherapy for alcoholic patients with alcoholic liver disease. Am. J. Health Syst. Pharm. 2014; 71(15): 1265–1276.
Leggio L., Kenna G.A., Ferrulli A. et al. Preliminary findings on the use of metadoxine for the treatment of alcohol dependence and alcoholic liver disease. Hum. Psychopharmacol. 2011; 26: 554–559.
Никитин И.Г, Байкова И.Е., Волынкина В.М. и др. Опыт использования глицирризиновой кислоты в лечении пациентов с алкогольной болезнью печени. Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2009; 19(1): 53–58.
Mendenhall C., Roselle G.A., Gartside P., Moritz T. Relationship of protein calorie malnutrition to alcoholic liver disease: A reexamination of data from two Veterans Administration Cooperative Studies. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1995; 19(3): 635–641.
Tkachenko P, Maevskaya M, Pavlov A et al. Prednisolone plus S-
Diehl
Louvet A., Naveau S., Abdelnour M. et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology. 2007; 45: 1348–1354.
Gustot T., Maillart E., Bocci M. et al. Invasive aspergillosis in patients with severe alcoholic hepatitis. J. Hepatol. 2014; 60: 267–274.
Akriviadis E., Botla R., Briggs W. et al. Pentoxifylline improves
Thursz M., Richardson P., Allison M.E. et al. Steroids or pentoxifylline for alcoholic hepatitis: results of the STOPAH trial. Hepatology. 2014; 60: LB1.
Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al.
Грюнграйф К.,
Saberi B, Dadabhai AS, Jang YY Current Management of Alcoholic Hepatitis and Future Therapies. J Clin Transl Hepatol. 2016; 4(2): 113–122.
Рисунок. Схема стадийного течения алкогольной болезни печени (по P. Mathurin, R. Bataller, 2015, с изменениями).
Другие публикации данной специализации
Другие публикации авторов этой статьи
Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных