Введение

Диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек (ДМО) являются основными причинами слепоты трудоспособного населения в развитых странах. Основным патогенетическим механизмом, приводящим к повреждению эндотелия сосудов при сахарном диабете, является хроническая гипергликемия, которая приводит к активации альдозоредуктазы, усилению неферментативного гликозилирования белков, изменению миоинозитол-фосфатидилинозитолового механизма, повышению активности протеинкиназы С, активации полиолового пути окисления глюкозы с образованием высокоосмотических соединений, активации конечных продуктов усиленного гликозилирования, усилению перекисного окисления липидов, накоплению свободных радикалов, что ведет к нарушению плотности межклеточных соединений, вызывая повышение сосудистой проницаемости [10, 19, 27].

При развитии ДМО основную роль играет нарушение функций гематоофтальмического барьера. Хроническая гипергликемия становится пусковым моментом формирования отека [2, 8]. Повышенное содержание внутриклеточной глюкозы запускает полиоловый путь ее расщепления. В клетках пигментного эпителия, в эндотелии сосудов и периваскулярных ретинальных астроцитах накапливаются конечные продукты метаболизма – сорбитол и фруктоза. Избыток этих соединений приводит к осмотическому отеку клеток и оказывает на них токсическое действие. Вследствие длительного интрацеллюлярного отека происходят постепенное разрушение и апоптоз клеток. В конечной стадии процесса накапливается внеклеточная жидкость, которая располагается в слое Генле и во внутреннем ядерном слое сетчатки. Локализация отека отчасти обусловлена наличием относительных барьерных свойств внутреннего и внешнего плексиформных слоев сетчатой оболочки [2].

Особое значение в развитии ДМО имеют различные факторы роста. Растворимые вещества, способные к диффузии, ответственны за активацию ангиогенеза и повышение проницаемости сосудистой стенки, это, в свою очередь, приводит к развитию патологических изменений – диабетической ретинопатии и ДМО [2, 25]. Гормон роста, инсулиноподобный фактор роста- 1, фактор роста фибробластов, ангиогенный фактор, стимулирующий эндотелиальные клетки, трансформирующий фактор роста, эпидермальный фактор роста, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF, англ. Vascular Endothelial Growth Factor) являются значимыми медиаторами повышенной проницаемости ретинальных сосудов, способствующими возникновению ретинальной и хориоидальной неоваскуляризации. Повышенный синтез VEGF – результат внутрицитоплазматического отека и гипоксии глиальных клеток Мюллера, он способствует избирательному уменьшению содержания специфических белков окклюдина, кадгерина-5 и ZO-1. Эти протеины служат молекулярным субстратом плотных межэндотелиальных соединений и отвечают за регуляцию проницаемости гематоретинального барьера. Дoкaзaнo, что другие факторы проницаемости сосудов действуют опосредованно через VEGF [2, 14, 25].

Существует несколько методов лечения ДМО: лазерная коагуляция была распространенным методом лечения в течение последних 30 лет, обеспечивая стабилизацию максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ), но улучшение зрительных функций удавалось зафиксировать не во всех случаях [13, 22]. В настоящее время данный вид лечения используется крайне редко.

Интравитреальные инъекции препаратов анти-VEGF, из которых наиболее распространенным является ранибизумаб, предпочтительны для лечения ДМО с поражением центрального зрения [2, 23].

Однако для поддержания положительных эффектов требуется многократное повторное введение анти-VEGF препаратов и длительное лечение, что ложится тяжелым бременем на жизнь пациента. Кроме того, некоторые пациенты невосприимчивы к повторным инъекциям ранибизумаба, вероятно, потому что в этих случаях появление ДМО связано с выработкой других цитокинов и с факторами роста, отличными от фактора роста эндотелия сосудов [9, 11, 21].

Было показано, что множество хемокинов и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-6, IL-8, матриксная металлопротеиназа, IL-1β, ангиопоэтин-2, фактор некроза опухоли α и молекула межклеточной адгезии-1, играют роль важную роль в патогенезе ДМО [15, 18, 26]. Необходимы эффективные методы лечения для устранения этих сложных процессов, участвующих в патогенезе ДМО.

Интравитреальные инъекции триамцинолона показали, что они могут вызывать значительное уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне, определяемое по оптической когерентной томографии, хотя увеличение МКОЗ со временем ограничено прогрессированием катаракты у пациентов с нативным хрусталиком. Тем не менее рядом исследований было показано, что увеличение МКОЗ у пациентов с артифакией и ДМО имеют схожую положительную динамику, независимо от того, проводилось введение триамцинолона или ранибизумаба, но с более длительным сохранением положительного эффекта с применением триамцинолона. Однако осложнением, связанным с применением интравитреальных глюкокортикоидов, является повышение внутриглазного давления [3, 16, 17].

Имплантатат дексаметазона для интравитреальных инъекций (озурдекс, Allergan Pharmaceuticals Ireland) одобрен для лечения отека сетчатки макулярной области, после тромбоза центральной вены сетчатки и заднего увеита. Различные исследования также показали его эффективность при лечении ДМО [1, 5, 17, 21].

Имплантат состоит из биоразлагаемого твердого сополимера, который со временем разрушается, высвобождая активный ингредиент в полость стекловидного тела. Особенность двухфазного высвобождения этой системы доставки лекарств с пролонгированным высвобождением обеспечивает ее эффективность на срок до 6 мес с приемлемым и управляемым профилем безопасности. Имплантат обеспечивает благоприятный анатомический и функциональный результат при ДМО, как показано в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, но имеет относительно более высокий профиль побочных эффектов со стороны глаз, таких как повышенный риск образования катаракты и повышенное внутриглазное давление, по сравнению с «золотым стандартом» анти-VEGF-агентов. Таким образом, имплантат дексаметазона становится вариантом лечения второй линии, демонстрируя неадекватный клинический ответ на терапию анти-VEGF.

Тем не менее его можно предпочесть в качестве лечения первой линии на авитреальных и псевдофакичных глазах. Даже в некоторых отдельных случаях имплантат дексаметазона предпочтительнее средств против VEGF, когда использование ингибиторов VEGF либо неуместно, либо противопоказано, например пациентам с недавними серьезными сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными событиями в анамнезе, при беременности и несоблюдении посещений врача-офтальмолога [7, 20].

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения интравитреального имплантата с дексаметазоном в качестве лечения ДМО, резистентного к интравитреальным инъекциям ранибизумаба.

Материал и методы

В данное ретроспективное исследование, включены пациенты с ДМО, которым было проведено интравитреальное введение имплантата дексаметазона с мая 2021 г. по июнь 2022 г.

Критериями включения были пациенты с ДМО старше 18 лет, получавшие лечение посредством интравитреального введения ранибизумаба с отсутствием адекватного ответа на предшествующее лечение.

Параметры, которые учитывали в исследовании до лечения, через 6 и 12 мес после: возраст, пол, предшествующее лечение, наличие катаракты или предшествующая операция по удалению катаракты, количество интравитреальных инъекций и время наблюдения.

Оценку результатов проводили по следующим параметрам: МКОЗ по таблице Сивцева (проектор знаков Topcon CC-100XP), толщина сетчатки в центральной области, измеренная с помощью OКТ (RTVueXR Avanti; Optovue Inc, Фримонт, Калифорния, США) до лечения, через 6 мес и в конце периода наблюдения. Также были учтены эпизоды повышения внутриглазного давления и развития или прогрессирования катаракты.

Для статистической обработки полученных результатов использовали методы описательной статистики. Показатели со значением р<0,05 считали статистически значимыми. Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета SPSS версии 21.

В исследование были включены 14 пациентов (14 глаз), 9 (64,3%) мужчин и 5 (36,7%) женщин, у 3 (21,4%) при биомикроскопии отмечали начальные помутнения в хрусталике, у 5 (36,7%) была артифакия. Средний возраст составил 64,4±5,1 года.

Через 6 мес после первого интравитреального введения дексаметазона средний показатель МКОЗ улучшился с 0,3 до 0,5 (p=0,037) (рис. 1); средняя толщина сетчатки в центральной области уменьшилась с 502 до 304 мкм (p=0,001) (рис. 2).

В конце наблюдения среднее значение МКОЗ составляло 0,7 буквы, +0,2 по отношению к 6 мес наблюдений (p=0,33) (см. рис. 1); средняя толщина сетчатки в центральной области составила 376 мкм (от 146 мкм), -126 мкм по отношению к 6 мес наблюдений (p=0,009) (см. рис. 2).

Среднее время наблюдения составило 7,6±5,2 мес. Среднее количество имплантаций – 1,57±2,4 (1–4).

У 3 (21,4%) пациентов наблюдалась офтальмогипертензия, контролируемая при помощи местных лекарственных средств. 1 (7,1%) пациенту до лечения была проведена селективная лазерная трабекулопластика.

Среди пациентов у 5 (35,7%) пациентов развилась катаракта; у 5 (35,7%) были зафиксированы начальные помутнения в хрусталике, без прогрессирования в динамике.

На рис. 3 представлены снимки оптической когерентной томографии пациента 54 лет, который имел в анамнезе 4 интравитреальные инъекции ранибизумаба в течение года (с 2020 по 2021 г.). У пациента в анамнезе сахарный диабет 2-го типа с 2008 г. Гликированный гемоглобин (HbA1С) перед интравитреальной инъекцией имплантата с дексаметазоном составил 7%. Отмечаются множественные интраретинальные кисты, отслойка нейроэпителия с накоплением субретинальной жидкости (см. рис. 3А-1). Толщина сетчатки в фовеолярной области 458 мкм (см. рис. 3А-2). Через 2 мес после интравитреальной инъекции имплантата дексаметазона отмечаются регресс интраретинальных кист, отслойки нейроэпителия и субретинальной жидкости (см. рис. 3Б-1). Толщина сетчатки в фовеолярной области 295 мкм (см. рис. 3Б-2).

Обсуждение

В данном исследовании продемонстрировано, что у пациентов с резистентным ДМО при терапии ранибизумабом интравитреальное введение имплантата дексаметазона является эффективным методом, приводящим к улучшению исследуемых параметров, МКОЗ и уменьшению толщины сетчатки в центральной зоне. Полученные результаты сопоставимы с данными литературы, в которой указывается на клинически значимое улучшение, наблюдаемое с 1-й недели после введения имплантата. Максимальный же эффект достигается к 4-му месяцу и снижается с 5-го по 7-й месяц [4, 6, 24, 27].

Сравнивая средние значения МКОЗ и толщины сетчатки в центральной зоне с показателями, наблюдаемыми через 6 мес после лечения, наблюдается увеличение толщины сетчатки. Согласно существующим на данный момент исследованиям, это клиническое течение может быть связано с плохим контролем уровня глюкозы в крови при HbA1c более 6% или снижением высвобождения дексаметазона в стекловидном теле [24].

Интравитреальное введение имплантата дексаметазона демонстрирует наибольшую эффективность в течение первых 4–5 мес после введения. В более длительной перспективе пациентам необходимо повторное введение имплантата дексаметазона [12, 19, 24, 27]. В долгосрочной перспективе может потребоваться повторное использование имплантатов дексаметазона или сочетание других методов лечения.

Не отмечено никаких осложнений, связанных с интраоперационной техникой инъекции имплантата или активным действующим веществом. Как ранее указывалось, в ходе исследования у 3 пациентов прогрессировала катаракта, что фиксировалось в период с 10-го по 15-й месяц исследования.

Наше исследование имеет несколько ограничений. В первую очередь это ретроспективное исследование на небольшой выборке пациентов, и время окончательного наблюдения было разным, поэтому необходимы проспективные исследования с бо́льшим количеством пациентов и длительным периодом наблюдения.

Заключение

Имплантат дексаметазона может обеспечить функциональное и анатомическое улучшение при меньшем количестве интравитреальных инъекций в глаза с ДМО. Он имеет общепризнанный профиль эффективности при лечении ДМО, но обычно его предпочитают в качестве варианта лечения второй линии из-за его менее благоприятного профиля безопасности, чем у препаратов анти-VEGF. С другой стороны, это может быть основным вариантом для определенных групп пациентов, таких как пациенты с авитреальными или артифакичными глазами, с недавними цереброваскулярными или сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе и пациенты, у которых наблюдалась резистентность к анти-VEGF-терапии. Катаракта и повышение внутриглазного давления являются наиболее распространенными нежелательными явлениями со стороны глаз, связанными с имплантацией, но в большинстве случаев они хорошо поддаются лечению.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Центр офтальмологии, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация:

Крупина Евгения Александровна (Evgenia A. Krupina) – кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог, офтальмохирург, руководитель
E-mail: krupina.ea@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0002-0099-4549

Трубилин Александр Владимирович (Alexsander v. Trubilin) – кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог, офтальмохирург, главный специалист по направлению «Офтальмология» АО ГК «МЕДСИ»
E-mail: trubilin.av@medsigroup.ru
https://orcid.org/0009-0003-5112-5321

Чернуха Вячеслав Андреевич (Vyacheslav A. Chernukha) – врач-офтальмолог, лазерный хирург, офтальмохирург
E-mail: chernukha.va@medsigroup.ru
https://orcid.org/0009-0007-8583-7350

Маслова Екатерина Владимировна (Ekaterina v. Maslova) – кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог, лазерный хирург
E-mail: maslova.ev@medsigroup.ru
https://orcid.org/0009-0003-6587-6329

Литература

1. Аржуханов Д.Д., Петрачков Д.В., Будзинская М. В. Оценка динамики резорбции диабетического макулярного отека на фоне стероидной терапии // Современные технологии в офтальмологии. 2021. № 3 (38). С. 292–295. DOI: https://doi.org/10.25276/2312-4911-2021-3-292-295
2. Балашевич Л.И., Измайлов А. С. Диабетическая офтальмопатия. Санкт-Петербург: Человек, 2012. 336 с.
3. Бикбов М.М., Гильманшин Т.Р., Зайнуллин Р.М., Кудоярова К.И., Ахтямов К. Н. Интравитреальное применение глюкокортикостероидных препаратов в лечении диабетического макулярного отека (обзор литературы) // Точка зрения. Восток – Запад. 2020. № 2. С. 66–69. DOI: https://doi.org/10.25276/2410–1257-2020-2-66-69
4. Бикбов М.М., Каланов М.Р., Зайнуллин Р.М., Гильманшин Т.Р., Кудоярова К. И. Сравнительная оценка эффективности имплантата с дексаметазоном и ранибизумаба в лечении макулярного отека при сахарном диабете // Современные технологии в офтальмологии. 2020. № 1 (32). С. 111–114. DOI: https://doi.org/10.25276/2312-4911-2020-2-111-114
5. Колбин А.С., Галанкин Т.Л., Калеев А. И. Фармакоэкономический анализ применения лекарственного препарата дексаметазон в виде имплантата для интравитреального введения при лечении диабетического макулярного отёка в России // Качественная клиническая практика. 2018. № 1. С. 41–52. DOI: https://doi.org/10.24411/2588-0519-2018–10037
6. Лепеха А.В., Горбачев Н. Н. Опыт использования препарата озурдекс в лечении макулярного отека диабетического генеза // Современные технологии в офтальмологии. 2019. № 2. С. 161–165. DOI: https://doi.org/10.25276/2312-4911-2019-2-161-165
7. Файзрахманов Р. Р. Озурдекс в терапии диабетического макулярного отека. Когда назначать? // Вестник офтальмологии. 2019. Т. 135. № 4. С. 121–127. DOI: https://doi.org/10.17116/oftalma2019135041121
8. Чиж Л. В. Диабетический маулярный отёк (обзор литературы) // Офтальмохирургия и терапия. 2004. Т. 4, № 3. С. 47–54.
9. Aiello L.P., Beck R.W., Bressler N.M., Browning D.J., Chalam K.v. , Davis M. et al. Rationale for the diabetic retinopathy clinical research network treatment protocol for center-involved diabetic macular edema // Ophthalmology. 2011. Vol. 118, N 12. P. e5-e14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2011.09.058
10. Bressler N.M., Edwards A.R., Antoszyk A.N. et al. Diabetic retinopathy clinical research network. Retinal thickness on Stratus optical coherence tomography in people with diabetes and minimal or no diabetic retinopathy // Am. J. Ophthalmol. 2008. Vol. 145, N 5. P. 894–901. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajo.2007.12.025
11. Brown D.M., Nguyen Q.D., Marcus D.M., Boyer D.S., Patel S., Feiner L. et al. Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema: The 36-month results from 2 phase III trials: RISE and RIDE // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. Р. 2013–2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2013.02.034
12. Callanan D.G., Gupta S., Boyer D.S., Ciulla T.A., Singer M.A., Kuppermann B.D. et al. Dexamethasone intravitreal implant in combination with laser photocoagulation for the treatment of diffuse diabetic macular edema // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. Р. 1843–1851. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2013.02.018
13. Ciulla T.A., Amador A.G., Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: Pathophysiology, screening, and novel therapies // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. Р. 2653–2664. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.26.9.2653
14. Deák G.G., Bolz M., Ritter M., Prager S., Benesch T., Schmidt-Erfurth U.; Diabetic Retinopathy Research Group Vienna. A systematic correlation between morphology and functional alterations in diabetic macular edema // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010. Vol. 51, N 12. P. 6710–6714. DOI: https://doi.org/10.1167/iovs.09–5064
15. Doganay S., Evereklioglu C., Er H., Türköz Y., Sevinç A., Mehmet N. et al. Comparison of serum NO, TNF-alpha, IL-1beta, sIL-2R, IL-6 and IL-8 levels with grades of retinopathy in patients with diabetes mellitus // Eye. 2002. Vol. 16. Р. 163–170. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.eye.6700095
16. Elman M.J., Aiello L.P., Beck R.W., Bressler N.M., Bressler S.B., Edwards A.R. et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt laser for diabetic macular edema // Ophthalmology. 2010. Vol. 117. Р. 1064–1077. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2010.02.031
17. Elman M.J., Qin H., Aiello L.P., Beck R.W., Bressler N.M., Ferris F.L. et al. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: three-year randomized trial results // Ophthalmology. 2012. Vol. 119. Р. 2312–2318. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2012.08.022
18. Funatsu H., Noma H., Mimura T., Eguchi S., Hori S. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2009. Vol. 116. Р. 73–79. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2008.09.037
19. Haller J.A., Kuppermann B.D., Blumenkranz M.S., Williams G.A., Weinberg D.v. , Chou C. et al.; Dexamethasone DDS Phase II Study Group. Randomized controlled trial of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with diabetic macular edema // Arch. Ophthalmol. 2010. Vol. 128. Р. 289–296. DOI: https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.21
20. Karti O., Saatci A. O. Place of intravitreal dexamethasone implant in the treatment armamentarium of diabetic macular edema // World J. Diabetes. 2021. Vol. 12, N 8. Р. 1220–1232. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i8.1220
21. Lang G.E., Berta A., Eldem B.M., Simader C., Sharp D., Holz F.G. et al. Two-year safety and efficacy of ranibizumab 0.5mg in diabetic macular edema: Interim analysis of the RESTORE extension study // Ophthalmology. 2013. Vol. 120. Р. 2004–2012. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2013.02.019
22. Mitchell P. Wong T. Y. Management paradigms for diabetic macular edema // Am. J. Ophthalmol. 2014. Vol. 157. Р. 505–513. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajo.2013.11.012
23. Nguyen Q.D., Tatlipinar S., Shah S.M., Haller J.A., Quinlan E., Sung J. et al. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema // Am. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 142. Р. 961–969. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajo.2006.06.068
24. Pacella E., Vestri A.R., Muscella R., Carbotti M.R., Castellucci M., Coi L. et al. Preliminary results of an intravitreal dexamethasone implant (Ozurdex®) in patients with persistent diabetic macular edema // Clin. Ophthalmol. 2013. Vol. 7. Р. 1423–1428. DOI: https://doi.org/10.2147/OPTH.S48364
25. Sakata K., Funatsu H., Harino S., Noma H., Hori S. Relationship of macular microcirculation and retinal thickness with visual acuity in diabetic macular edema // Ophthalmology. 2007. Vol. 114, N 11. P. 2061–2069.
26. Sonoda S., Sakamoto T., Yamashita T., Shirasawa M., Otsuka H., Sonoda Y. Retinal morphologic changes and concentrations of cytokines in eyes with diabetic macular edema // Retina. 2014. Vol. 34 Р. 741–748. DOI: https://doi.org/10.1097/IAE.0b013e3182a48917
27. Zucchiatti I., Lattanzio R., Querques G., del Turco C., Cascavilla M.L., Bandello F. Intravitreal dexamethasone implant in patients with persistent diabetic macular edema // Ophthalmologica. 2012. Vol. 228. Р. 117–122. DOI: https://doi.org/10.1159/000336225