Введение

Стриктура уретры у мужчин – это участок сужения уретры вследствие фиброза и рубцевания слизистой оболочки и окружающей губчатой ткани (спонгиофиброз). В случае повреждения задней уретры без вовлечения губчатой ткани предпочтительнее использовать термин «стеноз», а не «стриктура» для подбора методов лечения [8, 13]. Наиболее частой причиной стриктур уретры является внешнее травматическое воздействие [10].

По данным на 2022 г., распространенность стриктур уретры составляет от 200 до 1200 случаев на 100 тыс. мужчин [18]; резкое увеличение заболеваемости наблюдается после 55 лет, при среднем возрасте пациентов 45,1 года [2], согласно информации Европейской ассоциации урологов. В целом заболеваемость стриктурой уретры составляет 229–627 случаев на 100 тыс. мужчин [14]. Чаще всего поражается передняя уретра (92,2%), в частности бульбозный отдел (46,9%) [2]. В 2022 г. был опубликован результат метаанализа, согласно которому глобальная распространенность стриктур уретры составляет около 1,3% [95% доверительный интервал (ДИ) 0,9–1,7%] среди всех возрастных групп [14].

Методики лечения

В настоящее время хирургическое лечение стриктур уретры успешно проводится с использованием нескольких методик (рис. 1). Классическая уретротомия является одним из наиболее распространенных методов лечения; она включает иссечение стриктуры и восстановление нормального просвета уретры. Согласно данным PubMed, уретротомия продемонстрировала высокую эффективность с успехом в 80–90% случаев, в зависимости от протяженности и локализации стриктуры. Другим, более сложным, методом является уретропластика, которая предусматривает использование графтов на этапе восстановления уретры. Данный метод показал высокую эффективность в лечении протяженных и сложных стриктур; по данным научных публикаций, успех операции достигается в 90–95% случаев. В последнее время для лечения стриктур также применяются лазерные и роботизированные технологии.

Одним из современных направлений в урологии является регенеративная медицина. При лечении стриктур уретры с разной степенью изученности используются тканевая инженерия, 3D-печать, клеточная терапия, биологически активные молекулы, экзосомы и комбинации этих методов. В качестве биологически активных молекул выступают факторы роста, содержащиеся в плазме, обогащенной тромбоцитами (PRP), а именно сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGF β). Они стимулируют ангиогенез и ремоделирование тканей [1], что способствует более быстрому и качественному заживлению стриктур. Так, M. Rezaei и соавт. сравнили уретротомию с PRP (44 пациента) и без PRP (контрольная группа на NaCl 0,9% – 43 пациента) при первичных бульбарных стриктурах до 1,5 см. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 78% в группе с PRP и 56% в контрольной группе [16].

Экзосомы, выделяемые из стволовых клеток, содержат множество биологически активных молекул, которые могут способствовать регенерации тканей. Исследования показали, что экзосомная терапия может уменьшить воспаление и стимулировать восстановление уретральной ткани.

Одним из перспективных направлений является сочетание различных технологий. Например, использование клеточных конструкций на основе биоматериалов, насыщенных факторами роста и экзосомами, может значительно улучшить результаты лечения стриктур уретры.

В настоящее время наиболее применимым, экономически и клинически эффективным методом с высоким профилем безопасности является использование аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP), на этапе восстановления целостности структуры уретры.

Успешность применяемых методик (PRP)

Роль тромбоцитов в ангиогенезе

Исследования сосудистых биологов в 1960–1970-х годах о взаимодействии тромбоцитов с сосудистой стенкой создали основу для современных представлений об участии тромбоцитов в ангиогенезе. Было установлено, что тромбоциты содержат 3 типа гранул: альфа-гранулы, плотные гранулы и лизосомы. В частности, в альфа-гранулах присутствуют регуляторы ангиогенеза – активаторы и ингибиторы. Активаторами ангиогенеза считаются VEGF, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), факторы роста фибробластов (FGF), эпидермальный фактор роста (EGF), матричные металлопротеиназы (MMPs), гепараназа. Ингибиторами ангиогенеза являются ангиостатин, тромбоспондин, тромбоцитарный фактор 4 (PF4), эндостатин, тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMPs) (см. таблицу).

Таким образом, то, как тромбоциты прилипают к активированному эндотелию или к обнаженному сосудистому субэндотелию, определяет характер взаимодействий, а совокупность сигналов, их продолжительность и интенсивность приводят к последовательному высвобождению регуляторов ангиогенеза [12].

Поврежденные, ишемизированные и регенерирующие органы нуждаются в быстрой реваскуляризации для восстановления их функции. Процесс реваскуляризации включает рекрутирование эндотелиальных клеток и доставку ангиогенных факторов. В местах повреждения сосудов тромбоциты немедленно накапливаются, высвобождая разнообразный репертуар факторов роста и сильнодействующих хемокинов. Активация восстановительных процессов тромбоцитами зависит от трех основных способностей тромбоцитов: 1) способности стимулировать образование тромба, который обеспечивает временную стромальную матрицу для мигрирующих клеток; 2) немедленной доставки сигнальных факторов, белков, регулирующих рост, и хемоаттрактантов к месту повреждения; 3) способности тромбоцитов взаимодействовать с различными клетками, присутствующими в тканях, для получения тканеспецифического ответа. Все три эти способности делают тромбоциты отличным посредником межклеточного взаимодействия.

Механизм действия PRP в лечении стриктур уретры

В России в настоящее время комбинированное лечение стриктур уретры с применением аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, используется все чаще. Положительный эффект использования PRP достигается за счет реализации нескольких механизмов: стимуляции клеточной пролиферации и дифференциации (факторы роста PDGF, TGF-β, IGF), улучшения микроциркуляции (факторы ангиогенеза VEGF, FGF), противовоспалительного действия (медиаторы IL-1Ra, TNF-Ra), улучшения регенерации эпителия.

Очень подробное описание метода с экспериментальной частью на животных и с анализом применения в клинической практике метода PRP в своей диссертационной работе в 2020 г. представил М. М. Ирицян [1]. Автор продемонстрировал эффективность применения PRP для улучшения результатов лечения стриктур уретры, особенно в рецидивных случаях.

Экспериментальная часть проведена на 18 кроликах-самцах в виварии РНИМУ им. Н. И. Пирогова. Были сформированы 2 группы по 9 животных. Из ушной вены получали 15 мл крови в шприц объемом 20 мл с цитратным гемоконсервантом (3,2% цитрата натрия), далее переливали в пробирку в форме песочных часов для подготовки PRP. Затем центрифугированием в угловом роторе при 3500 оборотах в минуту в течение 4 мин выполнялась визуальная фиксация разделения на 3 фракции: бедная плазма, лейкоцитарно-тромбоцитарный слой и эритроцитарная масса. Плазму с тромбоцитами забирали в 5-мл шприц при среднем объеме 1,5–2 мл (рис. 2).

После доступа к бульбозной уретре кролика выполняли ее поперечное пересечение на катетере Фолея, затем формировали анастомоз «конец-в-конец», дренировали уретру силиконовым катетером. В контрольной группе в спонгиозное тело в зону анастомоза вводилось 1,5–2 мл раствора натрия хлорида. В экспериментальной группе после активации плазмы 10% раствором хлорида кальция в соотношении 1:10 в течение 10 мин в зону анастомоза вводилась плазма, обогащенная тромбоцитами. Затем проводилась гистологическая оценка на 3-и, 7-е и 15-е сутки с дополнительным иммуногистохимическим исследованием. Уровень ангиогенеза измерен путем подсчета сосудов в 10 полях зрения, визуализация эндотелия – при помощи экспрессии CD31 (PECAM1). Таким образом, во всех образцах экспериментальной группы обнаружено меньшее количество Т- и В-лимфоцитов, более высокая экспрессия металлопротеиназ, более высокий уровень экспрессии CD31. В контрольной группе на 15-е сутки отмечена избыточная продукция коллагена, хаотичное расположение волокон, признаки повышенной активности фибробластов. Сделан вывод об ускорении восстановительных процессов в спонгиозном теле после уретропластики под влиянием PRP.

Клиническое наблюдение лечения стриктуры уретры с PRP

Использование PRP терапии в лечении стриктур уретры в клинике КДЦ на Красной Пресне началось в середине 2023 г. В конце 2023 г. в клинику обратился мужчина, 53 года, в связи с отсутствием самостоятельного мочеиспускания, функционирующей цистостомой. Из анамнеза: 5 мес назад ДТП с переломом костей таза с повреждением уретры; были выполнены костная реконструкция, цистостомия и проведена дальнейшая реабилитация. По рекомендациям уролога для сохранения емкости мочевого пузыря периодически цистостома пережималась, самостоятельное мочеиспускание отсутствовало. Обратился в клинику «МЕДСИ» на Красной Пресне в Центр компетенций эндоурологии и реконструктивной урологии с желанием восстановить самостоятельное мочеиспускание. На уретрограмме – в области мембранозной уретры признаки облитерации 2–3 см, в проксимальной бульбозной уретре сужение до 1 см. Цистоскопия: за наружным сфинктером уретры облитерация; антеградно – простатический отдел не изменен, на 1,5 см дистальнее семенного бугорка зона облитерации уретры. Запланирована операция по восстановлению проходимости уретры. Из сопутствующих заболеваний – посттромбофлебитическая болезнь нижних конечностей в стадии реканализации, хроническая венозная недостаточность. В рамках подготовки к операции назначен постоянный прием низкомолекулярных гепаринов и антибактериальной терапии по поводу стафилококка MRSA в моче. В декабре 2023 г. выполнена операция бульбопростатического анастомоза («конец-в-конец») с интраоперационной PRP-терапией (15 мл венозной крови, центрифугирование при 3200 об/мин, 5 мин, фиксация четкого разделения, PRP помещена в шприц (5 мл) в объеме 1,6 мл, инъекция в спонгиозное тело интраоперационно в зону анастомоза) (рис. 3).

Пациент выписан на 3-и сутки без осложнений с уретральным катетером и цистостомой. На 9-е сутки сняты кожные швы, течение без особенностей. На 15-е сутки перикатетерная уретроцистограмма не показала затеков. Уретральный катетер удален. Цистостома пережата. Мочеиспускание самостоятельное, свободное. Цистостома удалена на 16-е сутки после операции. Спустя 7 мес проведен контрольный осмотр урологом: максимальный поток мочи – 13,5 мл/с при объеме 260 мл, остаточная моча – 18 мл, после окончания терапии посев мочи стерильный, без признаков воспаления. Пациент находится на динамическом наблюдении; при регулярных обследованиях признаков рецидива стриктуры не выявлено.

Заключение

Стриктура уретры остается распространенной патологией преимущественно среди мужского населения, даже с учетом современных достижений медицины. Основным механизмом возникновения остается травма. Имеющиеся хирургические техники безусловно эффективны, однако распространенность рецидивов вынуждает искать новые способы на основе принципов регенеративной медицины. Тканевая инженерия, 3D-печать, клеточная терапия, биологически активные молекулы, экзосомы и комбинации методов активно изучаются с целью улучшения терапии стриктур. Наиболее безопасным и экономически эффективным методом регенеративной медицины, который активно изучается в урологических сообществах, является применение аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP). Опыт клинического применения в клинике «МЕДСИ» на Красной Пресне и за ее пределами можно считать успешным, и работа в этом направлении продолжается, согласно современным тенденциям изучения инновационных технологий регенеративной медицины.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация:

Окишев Артем Вячеславович (Artem v. Okishev)* – кандидат медицинских наук, КДЦ «МЕДСИ» на Красной Пресне
E-mail: okishev.av@medsigroup.ru

Денщиков Михаил Борисович (Mikhail B. Denshikov) – врач-уролог, врач ультразвуковой диагностики, КДЦ «МЕДСИ» на Красной Пресне
E-mail: denshikov.mb@medsigroup.ru

Сурвилло Игорь Игоревич (Igor I. Survillo) – врач ультразвуковой диагностики, врач-уролог, КДЦ «МЕДСИ» на Красной Пресне
E-mail: survillo.ii@medsigroup.ru

Зеленин Дмитрий Александрович (Dmitry A. Zelenin) – доктор медицинских наук, главный специалист по направлению «Урология»
E-mail: zelenin.da@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0001-6622-4734

Котов Сергей Владиславович (Sergey v. Kotov) – доктор медицинских наук, врач-уролог, врач-онколог, КДЦ «МЕДСИ» на Красной Пресне
E-mail: kotov.sv@medsigroup.ru

Семенякин Игорь Владимирович (Igor v. Semenyakin) – доктор медицинских наук, профессор, медицинский директор
E-mail: Semeniakin. IV@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0003-3246-7337

Литература

1. Ирицян М. М. Выбор метода лечения при рецидивных стриктурах уретры у мужчин: дис. … канд. мед. наук, Москва, 2021. 139 с.
2. Alwaal A., Blaschko S.D., McAninch J.W., Breyer B. N. Epidemiology of urethral strictures // Transl. Androl. Urol, 2014. Vol. 3, N 2. P. 209–213. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12119432
3. Barbagli G. et al. Long-term outcomes of urethral stricture surgery: a systematic review and meta-analysis // J. Urol. 2022.
4. Brill A., Elinav H., Varon D. Differential role of platelet granular mediators in angiogenesis // Cardiovasc. Res. 2004. Vol. 63, N 2. P. 226–235.
5. Englert S.J., Estep T.H., Ellis-Stoll C. C. Autologous platelet gel applications during cardiovascular surgery: effect on wound healing // J. Extra Corpor. Technol. 2005. Vol. 37, N 2. P. 148–152.
6. Guidelines on Urethral Strictures – European Association of Urology, 2023.
7. Kulkarni S. et al. Urethral stricture disease: current trends and future directions // World J. Urol. 2023.
8. Latini J.M., McAninch J.W., Brandes S.B., Chung J.Y., Rosenstein D. SIU/ICUD consultation on urethral strictures: epidemiology, etiology, anatomy and nomenclature of urethral stenoses, strictures, and pelvic fracture urethral disruption injuries // Urology. 2014. Vol. 83, N 3. P. S1-S7.
9. Lippross S., Loibl M., Hoppe S., Meury T., Benneker L., Alini M. et al. Platelet released growth factors boost expansion of bone marrow derived CD34(1) and CD133(1) endothelial progenitor cells for autologous grafting // Platelets. 2011. Vol. 22, N 6. P. 422–432.
10. Lumen N., Hoebeke P., Willemsen P., De Troyer B., Pieters R., Oosterlinck W. Etiology of urethral stricture disease in the 21st century // J. Urol. 2009. Vol. 182, N 3. P. 983–987.
11. Management of Urethral Strictures: American Urological Association (AUA) Guidelines. 2023.
12. Michelson A. D. Platelets. 3rd ed. Elsevier, 2013.
13. Mundy A.R., Andrich D. E. Urethral trauma. Part. I: introduction, history, anatomy, pathology, assessment and emergency management // BJU Int. 2011. Vol. 108, N 3. P. 310–327.
14. Palminteri E., Berdondini E., Verze P., De Nunzio C., Vitarelli A., Carmignani L. Contemporary urethral stricture characteristics in the developed world // Urology. 2013. Vol. 81, N 1. P. 191–196. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153951/
15. Pipili-Synetos E., Papadimitriou E., Maragoudakis M. E. Evidence that platelets promote tube formation by endothelial cells on matrigel // Br. J. Pharmacol. 1998. Vol. 125, N 6. P. 1252–1257.
16. Rezaei M., Badiei R., Badiei R. The effect of platelet-rich plasma injection on post-internal urethrotomy stricture recurrence // World J. Urol. 2019. Vol. 37, N 9. P. 1959–1964.
17. Santucci R.A., Eisenberg L. Surgical treatment of urethral strictures: a comprehensive review // Urol. Clin. North Am. 2021.
18. Shetty S. et al. Prevalent practices in male anterior urethral stricture management: a survey // Open Urol. Nephrol. J. 2022. Vol. 15, N 1. DOI: https://doi.org/10.2174/1874303X-v15-e2203240