Зернистоклеточная опухоль (син.: зернистоклеточная миобластома, опухоль Абрикосова, зернистоклеточная неврома, зернистоклеточная нейрофиброма, миоэпителиальная опухоль, зернистоклеточная периневральная фибробластома, миобластная миома, зернистоклеточная рабдомиобластома, зернистоклеточная шваннома) – редкая доброкачественная опухоль, впервые выделенная в 1925 г. А. И. Абрикосовым. На основании случаев развития опухоли в поперечнополосатых мышцах языка и сходства опухолевых клеток с эмбриональными миобластами он предположил, что опухоль имеет мышечное происхождение [2]. Это же подтвердили и более ранние исследования тканевых культур.

В дальнейшем появился ряд работ, в которых на основании результатов ферментных окрашиваний была высказана гипотеза, что зернистые клетки опухоли могут брать свое начало из оболочки нерва, а не из мышц. Так, J. C. Garancis (1970) предположил, что зернистые клетки представляют собой разновидность шванновских клеток с лизосомальным дефектом, в которых остаточные тельца вторичных лизосом накапливают не полностью распавшийся гликоген. Происхождение опухоли из шванновских клеток было подтверждено и другими авторами, обнаружившими с помощью иммунопероксидазных методик в клетках опухолей протеин S-100 и миелин: обнаружили экспрессию протеина основного миелина и других протеинов миелиновых волокон периферических нервов, а мышечные белки, напротив, при этом выявлялись не всегда.

Была описана также положительная реакция цитоплазматических гранул зернистоклеточных опухолей (ЗКО) на антитела к лизосомальному гликопротеину CD68, используемому в качестве маркера макрофагов. Поэтому высказывалась точка зрения об их связи с недифференцированной мезенхимой, о гистиоцитарном происхождении опухоли. Однако экспрессия лизосомального гликопротеина CD68 (КР-1) при обеих разновидностях ЗКО и шванномах подтверждала концепцию их общего гистогенеза [11].

В представленных в литературе клинических случаях были изучены клинико-патологические особенности 118 гранулематозных опухолей (ГО), выявленных в двух больницах, входящих в состав сети. За 32-летний период исследования было зарегистрировано 110 пациентов (71 мужчина и 39 женщин), и у 5% из них ГО были множественными. Возраст пациентов варьировал от 16 до 58 лет (в среднем 32 года), а симптомы проявлялись в среднем в течение 11 мес до постановки диагноза. Хотя язык был самым распространенным анатомическим участком, относительно больше случаев ГО (44% – 52 случая) встречалось в коже или в подкожной ткани. Менее распространенными местами локализации были паренхима молочной железы (10 случаев), слизистая оболочка прямой кишки и анус (6), вульва (4), пищевод и гортань (по 2 случая) [12]. Клинически ЗКО не имеет характерных особенностей, медленно прогрессирует, протекает бессимптомно, иногда сопровождается зудом или парестезиями [3, 9]. Диагностика опухоли Абрикосова затруднительна, базируется на результатах гистологического исследования. Дифференциальный диагноз доброкачественной ЗКО проводится со злокачественной ЗКО, а при локализации в молочной железе – с инвазивным раком молочной железы.

Клинически ЗКО не имеет характерных особенностей. Обычно она солитарная, множественные опухоли отмечаются в 4–30% случаев. Представляет собой хорошо отграниченный, плотный дермальный или подкожный узел диаметром от 0,5 до 6,5 см с гладкой поверхностью. Течение ЗКО медленное. Озлокачествление наблюдается крайне редко, однако описаны злокачественные ЗКО с метастазами в лимфатические узлы и внутренние органы. На срезе большинство ЗКО имеет серую, белую или желтую окраску, слегка зернистую поверхность с легкой узловатостью и нечеткими сероватыми прослойками. Хотя макроскопически доброкачественные ЗКО хорошо очерчены, до 50% из них инфильтрируют окружающую жировую клетчатку или мышцы.

К морфологическим критериям злокачественной трансформации относятся ядерная атипия, высокая митотическая активность, некрозы и инфильтративный тип роста, но при этом нет установленных критериев, позволяющих уверенно дифференцировать доброкачественные и злокачественные аденомиоэпителиомы, что затрудняет предоперационную верификацию диагноза [7].

Гистологически доброкачественные ЗКО состоят из крупных полигональных или веретенообразных клеток с яркой зернистой цитоплазмой и одинаковыми центрально расположенными круглыми или овальными слегка вакуолизированными ядрами. Клетки группируются в гнезда или тяжи, разделенные тонкими фиброзными перегородками. Характерным признаком доброкачественных зернистых опухолей кожи и слизистых оболочек, в частности языка, является выраженная псевдоэпителиоматозная гиперплазия покровного многослойного плоского эпителия, которая может вызвать тревогу у неопытного морфолога и привести к неправильному диагнозу плоскоклеточного рака, особенно при поверхностной биопсии.

Цитоплазма полигональных клеток ЗКО светлая, оксифильная, содержит мелкие, эозинофильные ШИК-положительные гранулы до 5 мм в диаметре. Эти гранулы могут быть окружены зоной просветления. По соседству с сосудами располагаются клетки меньших размеров и вытянутой формы, напоминающие фибробласты, но также содержащие крупные ШИК-положительные частицы (angulated bodies). Эти клетки описываются еще как интерстициальные клетки или сателлитные фибробласты. В тесной связи с зернистыми клетками можно видеть и мелкие нервные волокна. В строме опухоли отмечаются скопления лимфоцитов плазмоцитов, небольшое количество тонкостенных сосудов, по периферии – выраженный инфильтративный рост эндоплазматического ретикулума и осмиефильные гранулы, количество которых может варьировать в зависимости от количества органелл клетки, они могут быть светлыми и темными. Признаки миогенной дифференцировки отсутствуют. Имеется некоторое сходство с клетками оболочек периферических нервов, но в целом опухоль отличается от нейрофибром наличием 2 типов клеток и специфических гранул в цитоплазме. Особого внимания требует обнаружение в опухолевых клетках гранул, по форме напоминающих теннисную ракетку. Подобные гранулы были впервые описаны М. Birbeck и соавт. в 1961 г. в клетках Лангерганса.

Диагноз «опухоль Абрикосова» устанавливается на основании результатов гистологического исследования. Дифференциальный диагноз доброкачественной ЗКО проводится со злокачественной ЗКО, эпидермальной кистой с включениями, волосяной кистой, липомой, пиломатриксомой, гиберномой, нейрофибромой, множественной стеатокистомой и метастазами злокачественных новообразований внутренних органов в кожу. При болезненности и чувствительности следует исключать лейомиому, эккринную спираденому, неврому, дерматофиброму, ангиолипому, неврилеммому, эндометриому и гломусную опухоль.

Лечение ЗКО заключается в хирургическом удалении опухоли в широких пределах. Рецидивы встречаются с частотой от 9 до 15%, они обусловлены сохранением в операционном крае опухолевых клеток. Лучевая терапия неэффективна.

Клиническое наблюдение

В Клиническую больницу «МЕДСИ» в Боткинском проезде обратилась пациентка, 54 года, с жалобами на новообразование в левой молочной железе, обнаруженное самостоятельно 3 дня назад. От пациентки было получено письменное информированное согласие на публикацию этого клинического наблюдения и прилагаемых изображений.

При осмотре: молочные железы симметричные, развиты правильно. Кожа не изменена, сосково-ареолярные комплексы развиты правильно, выделений нет. Пальпаторно в правой молочной железе узловые и инфильтративные образования не определяются. В левой молочной железе на границе нижних квадрантов определяется плотное, ограниченно смещаемое новообразование диаметром до 2 см, безболезненное при пальпации. Кожа над ним не изменена. Лимфатические узлы не пальпируются.

По результатам маммографии от 18.07.2024: в левой молочной железе в нижневнутреннем квадранте определяется тень образования с нечеткими лучистыми контурами 17×18 мм. Аксиллярные лимфатические узлы не визуализируются. В видимой части аксиллярная область без особенностей.

Заключение: BI-RADS-4с слева BI-RADS-2 справа. Rg-картина остаточных явлений диффузной фиброзной мастопатии обеих молочных желез на фоне инволютивных явлений. Подозрение на рак левой молочной железы (рис. 1).

По результатам ультразвукового исследования молочных желез от 02.07.2024 в левой молочной железе в нижневнутреннем квадранте визуализируется образование неоднородной структуры с нечеткими неровными контурами, размерами 16×16 мм, с дорзальной акустической тенью, в режиме цветового допплеровского сканирования определяются единичные локусы кровотока. Аксиллярные лимфоузлы единичные, типичной формы и структуры.

Заключение: эхографические признаки образования левой молочной железы, требующие морфологической верификации. Слева BI-RADS 4 (рис. 2).

22.07.2024 выполнена трепанобиопсия опухоли левой молочной железы. При гистологическом исследовании кор-биоптата новообразования молочной железы (исследование выполнялось в патологоанатомической лаборатории клиники «МЕДСИ») был установлен десмоидный фиброматоз (микропрепараты опухоли молочной железы не пересматривались в патологоанатомическом отделении ММНКЦ им. С. П. Боткина).

По результатам проведенной компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости от 27.07.2024: в левой молочной железе в нижневнутреннем квадранте определяется образование округлой формы с неровным контуром размером 15×19 мм.

Заключение: КТ-признаки образования левой молочной железы (рис. 3), пневмофиброзных изменений легких, стеатоза печени.

23.08.2024 выполнена секторальная резекция левой молочной железы со срочным гистологическим исследованием, полученные данные не исключали инвазивную карциному левой молочной железы, также не исключалась стромальная опухоль. В ложе удаленного образования установлены 5 титановых меток.

Во время оперативного вмешательства секторальной резекции молочной железы материал опухоли был отправлен в патологоанатомическом отделении ММНКЦ им. С. П. Боткина на срочное гистологическое исследование для оценки чистоты краев резекции и верификации опухоли. При гистологическом исследовании методом замороженных срезов патоморфологами было высказано сомнение относительно десмоидного фиброматоза, на карциному опухоль тоже не была похожа. Опухоль была представлена гнездами крупных клеток с зернистой цитоплазмой и мелкими круглыми ядрами, которые располагались среди фиброза. Все эти признаки наводили на мысль о ЗКО, поэтому было выполнено иммуногистохимическое исследование.

При плановом гистологическом исследовании операционного материала молочной железы (рис. 4) морфологическая картина уже была более ясной, а результаты проведенного иммуногистохимического исследования подтвердили наши мысли, которые были высказаны хирургам еще во время срочного исследования. Опухолевые клетки хорошо отреагировали на S100, CD68, не окрасились на CK8/18, имели низкую пролиферативную активность (~1%). Образование молочной железы оказалось доброкачественной ЗКО.

Обсуждение

ГО могут иметь различные локализации, при этом на эти поражения в молочной железе приходится 5% всех случаев [4, 5]. Эти опухоли чаще всего встречаются у женщин от 30 до 50 лет: примерно 1 на 1000 случаев рака молочной железы [6].

Опухоль возникает из внутридольковой стромы молочной железы. В большинстве случаев в любой части молочной железы имеется плотное образование. Обычно опухоль проявляется в виде одиночного одностороннего поражения, редко наблюдаются множественные поражения в молочной железе и в других частях тела.

При маммографии ЗКО молочной железы трудно отличить от карциномы [8], она образует типичную звездчатую массу без кальцинатов с плотным ядром [9]. По результатам ультразвукового исследования обычно визуализируется гипоэхогенное образование, дающее акустическую тень, что наводит на мысль о карциноме [9].

Большинство случаев ЗКО молочной железы представлены доброкачественным процессом, но встречаются и злокачественные варианты. ЗКО следует отличать от рака молочной железы, гистиоцитарных поражений и метастатических новообразований. Инфильтративный характер опухоли с клетками, содержащими выступающие ядрышки, особенно когда поражение имеет коллагеновую строму и может быть очень похоже на циррозную карциному. Сильная диффузная иммунореактивность к белку S-100 и карциноэмбриональному антигену, типичная для гранулярноклеточной опухоли, также может наблюдаться при некоторых видах рака. Гранулярноклеточная опухоль отрицательна на рецепторы эстрогена и прогестерона. Это поражение может быть похоже на апокринную карциному.

Наличие внутрипротоковой карциномы, часто с дольчатым расширением, а также цитологический полиморфизм обычно служат для идентификации апокринной карциномы. Последние иммунореактивны по отношению к цитокератину и обычно к антигену эпителиальной мембраны, в то время как ГО не положительна по эпителиальным маркерам и не содержит муцина. Разница между гранулематозноклеточной опухолью и гранулематозной воспалительной реакцией или гистиоцитарной опухолью заключается в негативности к гистиоцитарно-ассоциированным антигенам, но реактивность к CD68 была описана при гранулематозноклеточной опухоли [11]. ЗКО следует отличать от метастатического новообразования в молочной железе, которое имеет онкоцитарные или прозрачно-клеточные признаки, такие как карцинома почки, злокачественная меланома и саркома мягкой части альвеолы [8].

Заключение

Данное клиническое наблюдение иллюстрирует следующее: несмотря на то что ЗКО молочной железы является относительно редким новообразованием молочной железы, ее следует учитывать при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений. Данный тип опухоли подчеркивает диагностическую ценность стандартных инструментальных исследований и важность эрудированности клинициста для установки правильного диагноза и выбора дальнейшей врачебной тактики.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Плохов Владимир Николаевич (Vladimir N. Plokhov) – доктор медицинских наук, заведующий отделением опухолей молочной железы и кожи, Клиническая больница № 2 «МЕДСИ» в Боткинском проезде, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: plohov64@mail.ru
https://orcid.org/0009-0001-7459-3588

Косякова Анастасия Михайловна (Anastasiya M. Kosyakova) – врач-онколог, Клиническая больница № 2 «МЕДСИ» в Боткинском проезде, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: anastasiahomenko40@gmail.com

Сбоенко Кирилл Вячеславович (Kirill V. Sboenko) – врач-хирург, врач-онколог, Клиническая больница № 2 «МЕДСИ» в Боткинском проезде, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: Kvsboenko@gmail.com

Багателия Зураб Антович (Zurab A. Bagatelya) – доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; ведущий научный сотрудник, врач-хирург, врач-онколог, первый заместитель директора ГБУЗ ММНКЦ им. С. П. Боткина ДЗМ, Москва, Российская Федерация
E-mail: bagateliaz@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-5699-3695

Закурдаев Евгений Иванович (Evgenii I. Zakurdaev) – кандидат медицинских наук, ответственный за биопсийный раздел работы патологоанатомического отделения, ГБУЗ ММНКЦ им. С. П. Боткина ДЗМ, Москва, Российская Федерация
E-mail: ezakurdaev@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0001-8613-9609

Чижиков Никита Павлович (Nikita P. Chizhikov) – заведующий патологоанатомическим отделением, ГБУЗ ММНКЦ им. С. П. Боткина ДЗМ, Москва, Российская Федерация
E-mail: chizhikovnp@yandex.ru
https://orcid.org/0009-0004-0584-8657

Литература

1. El Aouni N., Laurent I., Terrier P., Mansouri D., Suciu v. , Delaloge S. et al. Granular cell tumor of the breast // Diagn Cytopathol. 2007. Vol. 35, N 11. P. 725–727. DOI: https://doi.org/10.1002/dc.20736
2. Brown A.C., Audisio R.A., Regitnig P. Granular cell tumour of the breast // Surg Oncol. 2011. Vol. 20, N 2. P. 97–105. DOI: https://doi.org/10.1016/j.suronc.2009.12.001
3. Pergel A., Yucel A.F., Karaca A.S.A., Aydin I., Ali Sahin D., Demirbag N. A therapeutic and diagnostic dilemma: granular cell tumor of the breast // Case Rep Med. 2011. Vol. 2011. Article ID 972168
4. Scaranelo A.M., Bukhanov K., Crystal P., Mulligan A.M., O’Malley F. P. Granular cell tumour of the breast: MRI findings and review of the literature // Br. J. Radiol. 2007. Vol. 80, N 960. P. 970–974. DOI: https://doi.org/10.1259/bjr/95130566
5. Kim E.K., Lee M.K., Oh K. K. Granular cell tumor of the breast // Yonsei Med. J. 2000. Vol. 41, N 5. P. 673–675. DOI: https://doi.org/10.3349/ymj.2000.41.5.673
6. Filipovski v. , Banev S., Janevska v. , Dukova B. Granular cell tumor of breast: a case report and review of literature // Cases J. 2009. Vol. 2. P. 8551. DOI: https://doi.org/10.4076/1757–1626-2-8551
7. Adeniran A., Al-Ahmadie H., Mahoney M.C., Robinson-Smith T. M. Granular cell tumor of the breast: a series of 17 cases and review of the literature // Breast J. 2004. Vol. 10, N 6. P. 528–531. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1075-122X.2004.21525.x
8. Chung J., Work J. Granular cell nodules of the gastrointestinal tract // Am. J. Pathol. 1959. Vol. 35. P. 692–693.
9. Ulrich J., Heitz P.U., Fischer T., Obrist E., Gullotta F. Granular cell tumors: evidence for heterogeneous tumor cell differentiation. An immunocytochemical study // Virchows Arch. B Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 1987. Vol. 53, N 1. P. 52–57. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02890224
10. Akatsu T., Kobayashi H., Uematsu S., Tamagawa E., Shinozaki H., Kase K. et al. Granular cell tumor of the breast preoperatively diagnosed by fine-needle aspiration cytology: report of a case // Surg. Today. 2004. Vol. 34, N 9. P. 760–763.
11. Le B.H., Boyer P.J., Lewis J.E., Kapadia S. B. Granular cell tumor: immunohistochemical assessment of inhibin-alpha, protein gene product 9.5, S100 protein, CD68, and Ki-67 proliferative index with clinical correlation // Arch. Pathol. Lab. Med. 2004. Vol. 128, N 7. P. 771–775.
12. Lack E.E., Worsham G.F., Callihan M.D., Crawford B.E., Klappenbach S., Rowden G. Granular cell tumor: a clinicopathologic study of 110 patients // J. Surg. Oncol. 1980. Vol. 13, N 4. P. 301–316. DOI: https://doi.org/10.1002/jso.2930130405