Введение

Снижение концентрации циркулирующих эстрогенов является эффективным методом лечения многих гинекологических заболеваний, включая эндометриоз [1]. В частности, очаги эндометриоза, пропущенные во время хирургического вмешательства, могут продолжать развиваться под влиянием циркулирующих эстрогенов, что способствует высокой частоте рецидивов после операции [2]. Стратегии консервативного лечения эндометриоза первой линии для облегчения боли включают прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или прогестинов [3]. На фоне резистентности к прогестерону эти методы лечения эффективны лишь у двух третей пациенток [4]. Для этой группы пациенток разработана вторая линия, включающая агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и ингибиторы ароматазы [5].

Гонадотропин-рилизинг-гормон

ГнРГ является важнейшим регулятором оси гипоталамус-гипофиз-гонады (яичники). Он регулирует репродуктивную функцию, побуждая гипофиз вырабатывать фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), а также лютеинизирующий гормон (ЛГ), который влияет на синтез половых гормонов и гаметогенез. У человека и других высших животных размножение необходимо для сохранения вида и сложно регулируется осью гипоталамус-гипофиз-яичники. Основным компонентом этой оси является ГнРГ, линейный декапептид, продуцируемый преимущественно нейронами гипоталамуса [6].

В 1971 г. эндокринологи Роджер Гийемен и Эндрю Шалли впервые выделили ГнРГ из гипоталамуса млекопитающих. В 1977 г. они разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свои открытия, касающиеся «продукции пептидных гормонов мозга» [7]. Рецептор ГнРГ сопряжен с G-белком (GPCR), связанным с белком Gαq/11. Взаимодействие ГнРГ с рецептором приводит к стимуляции фосфолипазы Cβ (PLCβ), далее к гидролизу фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) с образованием диацилглицерола (DAG) и инозитолтрифосфата (IP3). DAG инициирует последующие события фосфорилирования, активируя протеинкиназу C (PKC). С другой стороны, IP3 взаимодействует со своими рецепторами на эндоплазматическом ретикулуме, вызывая выброс ионов кальция (Ca²⁺) в цитоплазму [8]. Повышение внутриклеточного Ca²⁺ является критическим событием в секреции гонадотропинов и активации последующих сигнальных путей, включая каскады кальмодулин/Ca²⁺ кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) и кальмодулин/кальциневрин/ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT). В пути кальмодулин/кальциневрин/NFAT ионы Ca²⁺ связываются с кальмодулином, который активирует кальциневрин, что приводит к дефосфорилированию и стимуляции NFAT. В пути кальмодулин/CaMKII происходит активация Ca²⁺/CaMKII, что приводит к дальнейшему фосфорилированию [8]. Активация PKC приводит к последующему фосфорилированию jun-N-концевой киназы (JNK), киназы 1 и 2, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK1/2), и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). ERK1/2 участвует в регуляции экспрессии генов и клеточных функций. JNK играет роль в реакциях на стресс. MAPK играют ключевую роль во многих клеточных функциях, включая дифференцировку, пролиферацию и выживание.

ГнРГ регулирует путь Gαs (альфа-субъединица Gs), связываясь с ним. Стимуляция аденилатциклазы приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это запускает фосфорилирование множества белков, включая белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), активирующий протеинкиназу, А (PKA) и влияющий на транскрипцию. ГнРГ обладает различными внутриклеточными сигналами, которые зависят от дифференциальной экспрессии рецепторов на различных клетках, от взаимодействия с различными рецепторами (например, Gαq/11, Gαs и Gαi) и от взаимодействия с другими сигнальными путями (например, сигнализацией факторов роста и стрессовыми реакциями) [9].

Импульсное высвобождение ГнРГ происходит в системе портального кровообращения гипофиза, что необходимо для правильного функционирования оси. Пульсирующее высвобождение ГнРГ регулируется нейронами кисспептина, расположенными в гипоталамусе. Непульсирующее или непрерывное производство ГнРГ может привести к десенсибилизации ответа гипофиза и снижению выработки гонадотропинов [10]. ГнРГ поступает в переднюю долю гипофиза, взаимодействуя с соответствующим ему рецептором, экспрессируемым в гонадотропных клетках. Затем ГнРГ стимулирует переднюю долю гипофиза к секреции ЛГ и ФСГ. Оба гонадотропина выделяются асинхронно в ответ на разницу в частоте импульсов ГнРГ. Эти гонадотропины регулируют созревание и функцию периферических репродуктивных органов (яичек и яичников), необходимых для фертильности. Затем эти гормоны мигрируют в гонады; стимулируют выработку половых стероидов (тестостерона, эстрогена и прогестерона); способствуют гаметогенезу (оогенезу у женщин и сперматогенезу у мужчин). Ось регулируется посредством механизма обратной связи, при котором половые стероиды регулируют синтез ГнРГ, ФСГ и ЛГ, давая отрицательную обратную связь гипоталамусу и гипофизу. В определенные фазы женского менструального цикла эстрогены могут оказывать положительную обратную связь, что приводит к выбросу ЛГ, необходимого для овуляции [11].

У позвоночных идентифицировано более 20 изоформ ГнРГ. Первые 2 изоформы ГнРГ выполняют важные аутокринные (например, в иммунных клетках, нейронах ГнРГ, клетках рака предстательной и молочной железы) и паракринные (например, в гонадах и плаценте) регуляторные функции у человека [12]. ГнРГ I типа (ГнРГ-I) является исходным типом ГнРГ. ГнРГ- I представляет собой декапептид, жизненно важный для репродуктивной функции. Его основным местом синтеза и высвобождения являются нейроны гипоталамуса. ГнРГ II типа (ГнРГ-II) является второй формой ГнРГ. ГнРГ-II отличается от ГнРГ-I остатками His5Trp7 и Tyr8. ГнРГ-II локализуется в основном в гиппокампе гипоталамуса, среднем мозге и отдельных ядрах. Он также высоко экспрессируется на периферии, особенно в почках, предстательной железе, яичниках и костном мозге. ГнРГ-II обладает иными эффектами, чем ГнРГ-I, и функционирует как нейромодулятор полового поведения [7]. В плацентарной ткани и трофобластах I триместра беременности ГнРГ-I и ГнРГ- II вызывают повышение уровня хорионического гонадотропина человека, причем ГнРГ-I вызывает более значительное повышение, чем ГнРГ-II [13]. Исследования на людях показали, что ГнРГ-I и его родственный рецептор демонстрируют значительно более высокий уровень экспрессии в гипоталамусе и гипофизе, чем ГнРГ- II и его рецептор. Этот дифференциальный характер экспрессии предполагает более значимую роль ГнРГ-I в регуляции репродуктивной функции человека, что делает ГнРГ-I основной терапевтической мишенью при различных заболеваниях [14].

Гипоталамус и гипофиз являются основными источниками и мишенями для ГнРГ. Рецепторы ГнРГ обнаружены в различных репродуктивных органах, таких как миометрий, эндометрий и яичники. Благодаря множеству механизмов, включая ремоделирование тканей, ГнРГ действует паракринным и аутокринным образом, контролируя пролиферацию и подвижность клеток эндометрия во время имплантации эмбриона и на начальных стадиях беременности [15]. Хотя традиционно признается его репродуктивная роль, появляющиеся данные подчеркивают дополнительные функции ГнРГ в центральной нервной системе. Экспрессия ГнРГ выходит за рамки репродуктивной оси, с широким распространением, охватывающим базальные ганглии, базальные отделы переднего мозга, кору головного мозга, мозжечок, гиппокамп и спинной мозг. Такое повсеместное присутствие предполагает более широкую нейромодуляторную роль ГнРГ в регуляции эмоций, двигательной функции, когнитивных функций и памяти [11]. Многочисленные клинические расстройства связаны с нарушениями сигнального пути ГнРГ-рецептор. К ним относятся репродуктивные нарушения, онкологические и нейродегенеративные заболевания, зависящие от половых гормонов. Исследования показали наличие ГнРГ и рецептора в ряде злокачественных опухолей человека, возникающих в урогенитальном тракте, таких как эндометрий, яичники, мочевой пузырь и предстательная железа. Более того, экспрессия рецептора ГнРГ также была зарегистрирована при раке молочной железы, раке поджелудочной железы и глиобластоме. Эти результаты свидетельствуют об аутокринной функции системы ГнРГ в контроле жизненно важных клеточных механизмов, таких как прогрессирование клеточного цикла, пролиферация клеток и запрограммированная гибель клеток.

Фармакологические характеристики непептидных антагонистов ГнРГ

Осознавая терапевтический потенциал манипулирования структурой и функцией ГнРГ, исследователи разработали синтетические пептидные аналоги, которые стали незаменимыми инструментами для лечения различных гормонозависимых состояний. Первоначально были синтезированы агонисты ГнРГ, которые после связывания с рецептором ГнРГ и его активации приводили к пролонгированному высвобождению гонадотропинов. Устойчивая активация в итоге приводила к десенсибилизации рецептора и снижению секреции гонадотропинов. В отличие от этого, антагонисты ГнРГ конкурентно связываются с рецептором ГнРГ, не активируя его. Эта блокада предотвращает высвобождение гонадотропинов, обеспечивая быстрое и обратимое ингибирование оси ГГГ без первоначального всплеска гормонов, который обычно наблюдается при применении агонистов ГнРГ. Он может быть губительным при некоторых видах лечения, что делает антагонисты ГнРГ предпочтительным вариантом в некоторых клинических ситуациях [16]. Длительное применение агонистов ГнРГ может привести к побочным эффектам, связанным с эстрогенодефицитом; поэтому при лечении, превышающем 6 мес, рекомендуется использовать терапию прикрытия (add-back-терапия) препаратами для менопаузальной гормональной терапии [1]. Антагонисты ГнРГ подразделяются на пептидные и непептидные. В данной статье проведена оценка накопленных клинических данных о 4 пероральных непептидных антагонистах рецепторов ГнРГ: элаголиксе, релуголиксе, линзаголиксе и опиголиксе. Для перорального приема используют лишь непептидные формы.

Как было указано выше, ГнРГ в организме человека подразделяется на 2 типа: ГнРГ-I, действующий на гипофиз, и ГнРГ-II, который обнаруживается в других областях мозга и периферических тканях [17]. ГнРГ-I взаимодействует с рецепторами гипофиза, стимулируя высвобождение ЛГ и ФСГ. Антагонисты ГнРГ конкурентно связываются с этими рецепторами и быстро подавляют гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, тем самым подавляя секрецию ЛГ и ФСГ и приводя к снижению концентрации эстрогенов [18]. Антагонисты ГнРГ подавляют выработку эстрогенов дозозависимым образом: более низкие дозы приводят к частичному подавлению, а более высокие – к практически полному [19].

ГнРГ-II экспрессируется в плаценте, ткани эндометрия и гранулезных клетках яичников [17]. У пациенток с эндометриозом подавляющее действие, опосредованное эндогенным ГнРГ-II, нарушено, что приводит к усилению пролиферации эндометрия [20]. Непептидная структура антагонистов ГнРГ предотвращает их от разрушения, в отличие от гидролиза других белков в желудочно-кишечном тракте, что позволяет принимать их внутрь [21].

Среди пероральных непептидных антагонистов ГнРГ существует значительная фармакокинетическая и фармакодинамическая гетерогенность, которая определяет их режимы дозирования и требования к мониторингу.

Элаголикс абсорбируется быстрее всего (Tmax примерно 1 ч) и имеет самый короткий период полувыведения (4–6 ч), при этом системное воздействие снижается до 24% [площадь под кривой (AUC)] и 36% (Cmax) при приеме с пищей с высоким содержанием жиров [22]. Его большой объем распределения (881–1674 л) и умеренное связывание с белками плазмы (примерно 80%) контрастируют с быстрым пероральным клиренсом (123–144 л/ч). Для большей эффективности требуется прием препарата 2 раза в день по 200 мг, тогда как прием 150 мг 1 раз в день подавляет медиану эстрадиола примерно до 42 пг/мл и допускает овуляцию примерно в 50% циклов, что отражает частичное подавление оси.

Релуголикс демонстрирует низкую абсолютную биодоступность (примерно 12%), более позднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) (примерно 2,3 ч) и значительно более длительные эффективный и конечный периоды полувыведения (25 и 60,8 ч соответственно) [22]. Связывание с белками составляет 68–71%, а общий клиренс в среднем составляет 26,4 л/ч. Устойчивая концентрация после приема 120 мг 1 раз в день обеспечивает удобный прием одной таблетки.

Линзаголикс, несмотря на высокую степень связывания с белками (>99%), минимально распределяется, абсорбируется в течение 2 ч и имеет промежуточный период полувыведения (приблизительно 15 ч). Клиренс после приема 100–200 мг составляет всего 0,5 л/ч, что обеспечивает плато эстрадиола 20–60 пг/мл и прогестерона ≤3,1 нг/мл у 83% женщин. Это концентрации, которые соответствуют «порогу эстрадиола» для контроля симптомов, одновременно ограничивая гипоэстрогенную токсичность.

Для опиголикса имеются лишь отрывочные данные по фазе II: равновесные концентрации до введения дозы варьировали от 0,53 до 3,85 нг/мл после приема 3–15 мг 1 раз в день, а полный фармакокинетический профиль не был опубликован, поскольку разработка была остановлена в 2018 г. [22].

Таким образом, короткий период полувыведения элаголикса требует двукратного дозирования при более высоких концентрациях; релуголикс и линзаголикс поддерживают режимы приема 1 раз в день; все три препарата достигают частичного, дозозависимого подавления эстрадиола, но различаются по связыванию с белками и распределению – факторам, которые необходимо учитывать при подборе терапии.

Способ применения и дозы представленных препаратов на международном рынке

Элаголикс получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2018 г. для лечения боли, связанной с эндометриозом средней и тяжелой степени [23]. Министерство здравоохранения Канады выдало аналогичное разрешение позднее в том же году [22]. Элаголикс выпускается в таблетках по 150 и 200 мг и назначается для лечения боли, связанной с эндометриозом средней и тяжелой степени. Согласно рекомендациям FDA, рекомендуемая продолжительность терапии зависит от дозировки: ежедневный прием 150 мг не должен превышать 2 лет, а прием 200 мг 2 раза в день ограничен 6 мес.

В 2020 г. в США были одобрены Orgovyx (120 мг 1 раз в день) для лечения распространенного рака предстательной железы и Myfembree для лечения обильных менструальных кровотечений, вызванных миомой матки, в 2021 г. В Европейском союзе (ЕС) и Соединенном Королевстве аналогичная комбинированная таблетка продается под названием Ryeqo, впервые разрешенная к применению в 2021 г. для лечения симптомов, связанных с миомой матки, и в 2023–2024 гг. для лечения раннего эндометриоза [22].

Релуголикс. В 2022 г. FDA одобрило комбинированный препарат с фиксированной дозой для приема 1 раз в день, содержащий 40 мг релуголикса, 1 мг эстрадиола и 0,5 мг норэтиндрона ацетата (продается под торговой маркой Myfembree), для годичного курса лечения боли от умеренной до тяжелой, связанной с эндометриозом, у женщин в пременопаузе.

Линзаголикс все еще проходит клинические испытания по применению при эндометриозе, с предлагаемой дозировкой 75–125 мг в день для достижения баланса между обезболиванием и достижением целевых показателей минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [24]. Препарат получил разрешение Европейской комиссии на продажу в июне 2022 г. для лечения симптомов миомы матки средней и тяжелой степени, а в январе 2025 г. – для раннего эндометриоза [22, 24]. Препарат пока не одобрен в США, но его коммерческий вывод на рынок уже начался в нескольких странах ЕС.

Опиголикс находится на стадии клинических исследований и пока не получил официального разрешения регулирующих органов на коммерческое использование. Разработка препарата была прекращена во всем мире в 2018 г. после завершения II фазы испытаний при эндометриозе и ревматоидном артрите. Метаанализ, сравнивающий четыре пероральные формы ГнРГ: элаголикс, релуголикс, линзаголикс и опиголикс, подтвердил, что 15 мг препарата обладают эффективностью, аналогичной 400 мг элаголикса, в облегчении тазовой боли и дисменореи [25].

В сочетании с пероральной терапией антагонистами ГнРГ для смягчения симптомов менопаузы и сохранения плотности костной ткани часто требуется дополнительная низкодозовая гормональная терапия, включающая эстрадиол и прогестерон. Частичного подавления концентрации эстрадиола достаточно для контроля симптомов эндометриоза, при этом минимизируются побочные эффекты менопаузы. Рекомендуемый диапазон эстрадиола для контроля симптомов составляет 20–50 пг/мл [26].

Эффективность пероральных антагонистов ГнРГ при лечении эндометриоза

Влияние на интенсивность боли

С декабря 2012 г. по июль 2015 г. в Европе и Японии было проведено плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование II фазы с многоцентровым дизайном в параллельных группах для оценки эффективности и безопасности опиголикса при лечении тазовой боли, связанной с эндометриозом [27]. В этом исследовании приняли участие 912 женщин, испытывающих тазовую боль, из которых 540 завершили исследование. Участницы были случайным образом распределены в группы, получавшие либо плацебо, либо одну из нескольких доз опиголикса (3, 5, 10 или 15 мг), либо лейпролид (аналог/агонист ГнРГ). Первичной конечной точкой было изменение общей тазовой боли за 12-недельный период. Вторичные результаты включали оценку дисменореи, неменструальной тазовой боли и концентрации сывороточного эстрадиола и МПКТ. Результаты продемонстрировали дозозависимый аналгетический эффект опиголикса.

В 2017 г. были опубликованы результаты 2 клинических исследований III фазы, Elaris EM-I и Elaris EM-II, которые представляли собой рандомизированные двойные слепые и плацебо-контролируемые исследования, проводившиеся в течение 6 мес. Участники были случайным образом распределены в одну из 3 групп: группу с режимом низких доз (150 мг 1 раз в день), группу с режимом высоких доз (200 мг 2 раза в день) или контрольную группу с плацебо. Целью исследования была оценка влияния элаголикса на дисменорею и неменструальную тазовую боль у пациенток с эндометриозом [28]. В исследовании приняли участие 1689 женщин в возрасте от 18 до 49 лет с эндометриозом. Первичной конечной точкой исследования была частота клинического ответа при дисменорее и неменструальной тазовой боли, оцениваемая через 3 мес. Вторичные конечные точки включали оценку изменений в показателях боли в течение 6 мес, а также частоту использования обезболивающих средств. Результаты показали, что оба режима дозирования элаголикса привели к значительному снижению дисменореи и неменструальной тазовой боли, причем эти преимущества сохранялись в течение 6 мес. По сравнению с группами низкой дозы и плацебо группа высокой дозы достигла заметно лучшего эффекта.

После того как первоначальное исследование подтвердило краткосрочную эффективность элаголикса в уменьшении боли, связанной с эндометриозом, последующие исследования сместили фокус на оценку его долгосрочной эффективности и безопасности [29]. В расширенных исследованиях Elaris EM-III и EM-IV сохранялась двойная слепая плацебо-контролируемая методология предыдущих исследований для оценки влияния продолжительной 12-месячной терапии элаголиксом. В общей сложности 569 женщин, ранее завершивших первоначальные исследования, были включены в эти исследования и впоследствии были распределены на группы, которым назначали либо 150 мг элаголикса 1 раз в день, либо 200 мг 2 раза в день. В течение 12-месячной фазы лечения в группе 200 мг наблюдался уровень ответа на дисменорею 78%, в то время как уровень ответа на неменструальную тазовую боль и диспареунию составил 69 и 60% соответственно. У пациенток в группе, принимавшей 150 мг, наблюдавшиеся показатели ответа составили 52% для дисменореи, 67% для неменструальных тазовых болей и 45% для диспареунии. Использование анальгетиков для неотложной помощи значительно снизилось в период лечения.

В исследовании EDELWEISS 2020 г. изучалось терапевтическое действие линзаголикса на эндометриоз-ассоциированную боль [30]. Это международное многоцентровое исследование использовало рандомизированный двойной слепой дизайн и включало женщин в возрасте от 18 до 45 лет с хирургически подтвержденным средним или тяжелым эндометриозом и болевым синдромом. Участницы были рандомизированы в группы, получавшие линзаголикс в дозах 50, 75, 100 или 200 мг либо плацебо 1 раз в день в течение 24 нед. Первичная конечная точка оценивала долю пациенток, у которых к 12-й неделе отмечалось снижение общей тазовой боли не менее чем на 30%. Вторичные конечные точки включали оценку интенсивности дисменореи и неменструальной тазовой боли, концентрации эстрадиола, частоту аменореи и оценку качества жизни. Результаты показали, что дозы 75 мг и выше были связаны со значительным снижением частоты тазовых болей.

В 2021 г. было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности и терапевтической эффективности релуголикса при лечении эндометриоз-ассоциированной боли в течение 24 нед [31]. В этом исследовании, проведенном в 101 клиническом центре Японии, участвовали женщины пременопаузального возраста, которым случайным образом назначали различные дозы релуголикса или плацебо в течение 12 нед. Участникам была назначена одна из нескольких схем лечения, включая ежедневный пероральный прием релуголикса в дозах 10, 20 или 40 мг; плацебо; или ежемесячную инъекцию 3,75 мг лейпролида ацетата, агониста ГнРГ. Первичные конечные точки были сосредоточены на безопасности и МПКТ. Вторичные конечные точки включали оценку обезболивания с помощью Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Исследование пришло к выводу, что релуголикс в целом хорошо переносился, а его аналгетическая эффективность была сопоставима с эффективностью лейпролида.

В последующем исследовании была проанализирована зависимость дозы от эффекта релуголикса в течение 12-недельного периода лечения [32]. Результаты подтвердили, что его эффективность в уменьшении боли, связанной с эндометриозом, зависела от дозы.

Влияние на размер очагов поражения

В 2021 г. клинические результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что прием релуголикса (40 мг) 1 раз в день внутрь был эффективен в течение 24 нед в уменьшении объема эндометриоидных очагов [33]. В исследовании, проведенном в 42 клинических центрах Японии, участвовали женщины с диагнозом «наружный генитальный эндометриоз» или «эндометриоидные кисты яичников». Участникам вводили либо релуголикс в дозе 40 мг ежедневно, либо лейпролид в дозе 3,75 мг ежемесячно. Первичный результат определялся как вариация наивысшего балла по ВАШ. Результаты исследования показали, что релуголикс продемонстрировал терапевтическую эффективность, сравнимую с эффективностью лейпролида. В группе релуголикса объем эндометриоидных кист яичников уменьшился на 12,26±17,52 см³ по сравнению с уменьшением на 14,10±18,81 см³ в группе лейпролида. Во время лечения релуголикс и лейпролид продемонстрировали схожие профили безопасности с сопоставимыми нежелательными явлениями, связанными с препаратом. Однако у пациенток в группе релуголикса менструации восстанавливались быстрее, чем в группе лейпролида.

В 2023 г. проведено исследование с использованием экспериментальной модели эндометриоза у крыс для оценки влияния линзаголикса [34]. Линзаголикс вводился в различных дозах (50, 100 и 200 мг/кг). Результаты исследования показали, что введение линзаголикса в дозах 50 мг/кг или выше привело к значительному уменьшению объема кист.

В настоящее время отсутствуют данные клинических исследований, непосредственно оценивающих влияние пероральных антагонистов ГнРГ на объем очагов глубокого инфильтративного эндометриоза. Напротив, исследование, оценивающее влияние диеногеста на объем очагов, показало, что после 12 мес непрерывного лечения не наблюдалось значительного уменьшения объема ректовагинальных очагов [35]. Это говорит о том, что, хотя гормональная терапия может облегчить симптомы, связанные с глубоким инфильтративным эндометриозом, ее влияние на размер очагов остается неопределенным. Пероральные антагонисты ГнРГ показали потенциальную эффективность в облегчении боли, связанной с глубоким инфильтративным эндометриозом, однако их влияние на объем очагов пока четко не определено. Необходимы дальнейшие исследования для оценки их роли и безопасности в лечении глубокого инфильтративного эндометриоза.

Влияние на качество жизни

Исследование качества жизни с использованием шкалы Endometriosis Health Profile-5 по таким показателям, как боль, эмоциональное благополучие, самооценка и необходимость социальной поддержки, показало, что наиболее заметные эффекты на фоне использования препаратов наблюдались в группе лечения 150 мг [36]. К 12-й неделе снижение показателей боли в этой когорте статистически превосходило таковое в группе плацебо. Кроме того, оценка по шкале Patient Global Impression of Change (PGIC) была значительно выше у получавших элаголикс по сравнению с участниками группы плацебо. Такое улучшение сохранялось на протяжении всего 24-недельного исследования; это указывает на то, что элаголикс значительно способствовал повышению качества жизни женщин с эндометриозом. Более того, пациентки, получавшие элаголикс, также отметили заметное снижение утомляемости [37].

После 24 нед лечения релуголиксом были отмечены значительные улучшения по нескольким показателям здоровья, включая боль, эмоциональное благополучие, самооценку, необходимость в социальной поддержке. Более того, было отмечено повышение производительности труда. По сравнению с лейпролида ацетатом пациентки, принимавшие релуголикс, отмечали более быстрое восстановление менструального цикла, что является значительным преимуществом для женщин, планирующих зачатие после лечения [33].

В исследовании EDELWEISS наблюдались значительные улучшения по показателям боли, самоконтроля и беспомощности во всех группах дозирования. Улучшения эмоционального благополучия, социальной поддержки и самооценки наблюдались только при более высокой дозе 200 мг. Оценка PGIC показала, что у пациентов, получавших линзаголикс, наиболее выраженные преимущества наблюдались в когортах, получавших дозу 75 и 200 мг [30].

Побочные эффекты

Наиболее частыми дозозависимыми побочными эффектами элаголикса являются вазомоторные симптомы и снижение МПКТ [29]. Частота побочных эффектов релуголикса достоверно не отличается от лейпролида [33]. Наиболее частыми из них являются назофарингит, головные боли, нарушения менструального цикла, потливость, потеря МПКТ и приливы. Потеря МПКТ в среднем была менее 1% в группе 75 мг, тогда как в группе 200 мг наблюдалось снижение на 2,6% [30]. Частота отмены препарата и частота побочных эффектов при применении опиголикса были ниже, чем при применении элаголикса и релуголикса [25].

Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах для оценки эффективности и безопасности элаголикса как в качестве монотерапии, так и в сочетании с add-back-терапией, у женщин с обильными менструациями на фоне миомы матки [38]. Исследование включало 2 режима дозирования элаголикса: 300 мг 2 раза в день и 600 мг 1 раз в день, а также группу плацебо. Кроме того, участницы были распределены либо в группу, принимавшую только элаголикс, либо в одну из 2 групп add-back-терапии: режим с низкой дозой (0,5 мг эстрадиола/0,1 мг норэтиндрона ацетата) или режим с высокой дозой (1,0 мг эстрадиола/0,5 мг норэтиндрона ацетата). Терапия элаголиксом была связана со снижением плотности костной ткани, при этом прием высокодозной add-back-терапии (1,0 мг эстрадиола/0,5 мг норэтиндрона ацетата) эффективно минимизировал этот эффект. Аdd-back-терапия также была эффективна в купировании приливов.

Были проведены 2 параллельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования III фазы (SPIRIT 1 и SPIRIT 2) для оценки эффективности ежедневной пероральной комбинированной терапии релуголиксом в облегчении болевого синдрома, связанного с эндометриозом [39]. Женщины в возрасте от 18 до 50 лет с эндометриозом, подтвержденным хирургическим путем, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы плацебо, комбинированной терапии релуголиксом (релуголикс 40 мг, эстрадиол 1 мг, норэтиндрона ацетат 0,5 мг) или комбинированной терапии релуголиксом с отсроченным началом. Результаты показали, что у 75% пациенток, получавших комбинированную терапию релуголиксом, наблюдался положительный ответ на дисменорею по сравнению с 27% в группе плацебо в исследовании SPIRIT 1 и 30% в исследовании SPIRIT 2. Кроме того, комбинированная терапия релуголиксом значительно облегчала неменструальную тазовую боль. В исследовании SPIRIT 1 ответ наблюдался у 58% пациентов по сравнению с 40% в группе плацебо, тогда как в исследовании SPIRIT 2 частота ответа составила 66 и 43% для комбинированной терапии с релуголиксом и плацебо соответственно. Через 24 нед разница в изменении МПКТ между комбинированной терапией с релуголиксом и группами плацебо как в поясничном отделе позвоночника, так и в бедренной кости в целом оставалась менее 1%. Эти результаты свидетельствуют о том, что ежедневный режим комбинированной терапии с релуголиксом обеспечивает существенное облегчение болевого синдрома, связанного с эндометриозом, сохраняя при этом благоприятный профиль безопасности.

Исследование EDELWEISS продемонстрировало, что более высокая доза (200 мг/сут) обеспечивала более эффективное облегчение тазовой боли; однако связанное с этим снижение МПКТ потребовало применения add-back-терапии [30]. Исследование, проведенное с участием здоровых женщин в пременопаузе, изучало влияние линзаголикса в сочетании с add-back-терапией на характер кровотечений [40]. Было обнаружено, что одновременное начало обоих видов лечения приводило к лучшему контролю кровотечения, чем отсрочка начала add-back-терапии.

Заключение

Как агонисты, так и антагонисты ГнРГ стали ключевыми терапевтическими средствами для лечения широкого спектра репродуктивных расстройств, включая лечение бесплодия и гормонозависимых видов рака. В то время как агонисты ГнРГ широко применяются, антагонисты ГнРГ привлекли значительное внимание благодаря их быстрому и обратимому подавлению гонадотропинов без первоначального всплеска и обострения, характерного для агонистов ГнРГ. Структурные модификации, внесенные в пероральные антагонисты ГнРГ, сыграли важную роль в оптимизации их фармакологических свойств.

Среди существующих методов лечения гормонозависимых заболеваний женской репродуктивной системы наиболее часто используют КОК и препараты прогестерона, которые имеют общие побочные эффекты, такие как болезненность молочных желез, тошнота, перепады настроения и увеличение массы тела. Было показано, что эти реакции снижают качество жизни и приводят к прекращению лечения у 64,6% пациенток [41]. Напротив, побочные эффекты, связанные с пероральными антагонистами ГнРГ, обусловлены главным образом гипоэстрогенией. К ним относят приливы и снижение МПКТ, эти побочные эффекты устранимы совместным использованием с add-back-терапией. Препараты прогестерона зачастую повышают частоту аномальных маточных кровотечений, тогда как пероральные антагонисты ГнРГ связаны с более низкой частотой аномальных маточных и кровотечений прорыва [42]. В сочетании с add-back-терапией пероральные антагонисты ГнРГ обладают рядом преимуществ по сравнению с агонистами ГнРГ. Во-первых, пероральный прием устраняет необходимость в инъекциях, повышая удобство для пациента, приверженность к лечению и удовлетворенность. Во-вторых, у пероральных антагонистов отсутствует эффект активации на фоне использования агонистов ГнРГ на начальном этапе лечения. В-третьих, антагонисты ГнРГ обеспечивают большую гибкость в корректировке дозы лечения для достижения лучшего гормонального контроля. В-четвертых, антагонисты ГнРГ позволяют быстрее восстановить функцию яичников после прекращения приема, что делает их подходящими для пациенток, которым необходимо быстрое возвращение к нормальному уровню гормонов [43].

Пероральные антагонисты ГнРГ в сочетании с add-back-терапией могут использоваться для длительного лечения. Несмотря на то что антагонисты ГнРГ вызывают атрофию или латентность эндометриоидных очагов, эти очаги обладают низкой пролиферацией, а значит, могут со временем накапливать мутации. Необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциального риска злокачественной трансформации, связанного с длительной терапией антагонистами ГнРГ у пациентов, отвечающих на терапию [44].

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Слуханчук Екатерина Викторовна (Ekaterina v. Slukhanchuk) – кандидат медицинских наук, заведующий гинекологическим отделением, ММЦ «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: ekaterina@ginekologhirurg.ru

https://orcid.org/0000-0001-7441-2778

Тян Анатолий Геннадьевич (Anatoly G. Tyan) – кандидат медицинских наук, главный врач ММЦ «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, главный специалист по акушерству и гинекологии, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: doctortyan@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0003-1659-4256

Суртаева Арина Владимировна (Arina v. Surtaeva) – врач – акушер-гинеколог, ММЦ «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: doc.surtaevaarina@mail.ru

Литература

1. Donnez J., Dolmans M.-M. GnRH antagonists with or without add-back therapy: a new alternative in the management of endometriosis? // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 21. Article ID 11342.
2. Suker A., Crump J., White L. Endometriosis: a review of recent evidence and guidelines // Aust. J. Gen. Pract. 2024. Vol. 53, N 1–2. P. 11–18.
3. Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C., Miyazaki K., Bernardi L., Liu S. et al. Endometriosis // Endocr. Rev. 2019. Vol. 40, N 4. P. 1048–1079. DOI: https://doi.org/ 10.1210/er.2018–00242
4. Mikuš M., Šprem Goldštajn M., Laganà A.S., Vukorepa F., Ćorić M. Clinical efficacy, pharmacokinetics, and safety of the available medical options in the treatment of endometriosis-related pelvic pain: a scoping review // Pharmaceuticals. 2023. Vol. 16, N 9. P. 1315.
5. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O., Horne A., Jansen F., Kiesel L. et al. ESHRE guideline: endometriosis // Hum. Reprod. Open. 2022. Vol. 2022, N 2. Article ID hoac009.
6. Dwyer A.A., Quinton R. Anatomy and physiology of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis // Advanced Practice in Endocrinology Nursing. Springer. 2019. P. 839–852.
7. Casati L., Ciceri S., Maggi R., Bottai D. Physiological and pharmacological overview of the gonadotropin releasing hormone // Biochem. Pharmacol. 2023. Vol. 212. Article ID 115553.
8. Sperduti S., Limoncella S., Lazzaretti C., Paradiso E., Riccetti L., Turchi S. et al. GnRH antagonists produce differential modulation of the signaling pathways mediated by GnRH receptors // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 22. P. 5548.
9. Kahnamouyi S., Nouri M., Farzadi L., Darabi M., Hosseini v. , Mehdizadeh A. The role of mitogen-activated protein kinase-extracellular receptor kinase pathway in female fertility outcomes: a focus on pituitary gonadotropins regulation // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 9, N 7. P. 209–215.
10. Marques P., Lages A.D.S., Skorupskaite K., Rozario K.S., Anderson R.A., George J. T. Physiology of GnRH and gonadotrophin secretion // Endotext [Internet]. 2024.
11. Wickramasuriya N., Hawkins R., Atwood C., Butler T. The roles of GnRH in the human central nervous system // Hormones Behav. 2022. Vol. 145. Article ID 105230.
12. Resta C., Moustogiannis A., Chatzinikita E., Ntalianis D.M., Ntalianis K.M., Philippou A. et al. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)/GnRH receptors and their role in the treatment of endometriosis // Cureus. 2023. Vol. 15, N 4. Article ID e38136.
13. Whitlock K.E., Postlethwait J., Ewer J. Neuroendocrinology of reproduction: Is gonadotropin-releasing hormone (GnRH) dispensable? // Front. Neuroendocrinol. 2019. Vol. 53. Article ID 100738.
14. Desaulniers A.T., White B. R. Role of gonadotropin-releasing hormone 2 and its receptor in human reproductive cancers // Front. Endocrinol. 2024. Vol. 14. Article ID 1341162.
15. Wu H.-M., Chang H.-M., Leung P. C. Gonadotropin-releasing hormone analogs: mechanisms of action and clinical applications in female reproduction // Front. Neuroendocrinol. 2021. Vol. 60. Article ID 100876.
16. Ali M., Raslan M., Ciebiera M., Zaręba K., Al-Hendy A. Current approaches to overcome the side effects of GnRH analogs in the treatment of patients with uterine fibroids // Expert Opin. Drug Saf. 2022. Vol. 21, N 4. P. 477–486.
17. Neill J. D. Minireview: GnRH and GnRH receptor genes in the human genome // Endocrinology. 2002. Vol. 143, N 3. P. 737–743.
18. Donnez J., Taylor R.N., Taylor H. S. Partial suppression of estradiol: a new strategy in endometriosis management? // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 3. P. 568–570.
19. Donnez J., Dolmans M.-M. Endometriosis and medical therapy: from progestogens to progesterone resistance to GnRH antagonists: a review // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, N 5. P. 1085.
20. Huang F., Wang H., Zou Y., Liu Q., Cao J., Yin T. Effect of GnRH-II on the ESC proliferation, apoptosis and VEGF secretion in patients with endometriosis in vitro // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013. Vol. 6, N 11. P. 2487.
21. Clemenza S., Sorbi F., Noci I., Capezzuoli T., Turrini I., Carriero C. et al. From pathogenesis to clinical practice: emerging medical treatments for endometriosis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 51. P. 92–101.
22. Wang J.Y., Zhang Y., Ding J. Oral gonadotropin-releasing hormone antagonists in the treatment of endometriosis: advances in research // J. Clin. Med. Res. 2025. Vol. 17, N 6. P. 299–308.
23. Chang E., Shi Y.-F., Liu J.-F., Wei W. Post-marketing safety concerns with elagolix: a disproportionality analysis of the FDA adverse event reporting system // Expert Opin. Drug Saf. 2024. Vol. 23, N 12. P. 1545–1552.
24. Pohl O., Baron K., Riggs M., French J., Garcia R., Gotteland J.P. A model-based analysis to guide gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist use for management of endometriosis // Br. J. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 88, N 5. P. 2359–2371.
25. Xin L., Ma Y., Ye M., Chen L., Liu F., Hou Q. Efficacy and safety of oral gonadotropin-releasing hormone antagonists in moderate-to-severe endometriosis-associated pain: a systematic review and network meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2023. Vol. 308, N 4. P. 1047–1056.
26. Riggs M., Bennetts M., Van Der Graaf P., Martin S. Integrated pharmacometrics and systems pharmacology model-based analyses to guide GnRH receptor modulator development for management of endometriosis // CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2012. Vol. 1, N 10. P. 1–9.
27. D’Hooghe T., Fukaya T., Osuga Y., Besuyen R., López B., Holtkamp G.M. et al. Efficacy and safety of ASP1707 for endometriosis-associated pelvic pain: the phase II randomized controlled TERRA study // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34, N 5. P. 813–823.
28. Taylor H.S., Giudice L.C., Lessey B.A., Abrao M.S., Kotarski J., Archer D.F. et al. Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377, N 1. P. 28–40.
29. Surrey E., Taylor H.S., Giudice L., Lessey B.A., Abrao M.S., Archer D.F. et al. Long-term outcomes of elagolix in women with endometriosis: results from two extension studies // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132, N 1. P. 147–160.
30. Donnez J., Taylor H.S., Taylor R.N., Akin M.D., Tatarchuk T.F., Wilk K. et al. Treatment of endometriosis-associated pain with linzagolix, an oral gonadotropin-releasing hormone-antagonist: a randomized clinical trial // Fertil. Steril. 2020. Vol. 114, N 1. P. 44–55.
31. Osuga Y., Seki Y., Tanimoto M., Kusumoto T., Kudou K., Terakawa N. Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonist, in women with endometriosis-associated pain: phase 2 safety and efficacy 24-week results // BMC Womens Health. 2021. Vol. 21, N 1. P. 250.
32. Osuga Y., Seki Y., Tanimoto M., Kusumoto T., Kudou K., Terakawa N. Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, reduces endometriosis-associated pain in a dose-response manner: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Fertil. Steril. 2021. Vol. 115, N 2. P. 397–405.
33. Harada T., Osuga Y., Suzuki Y., Fujisawa M., Fukui M., Kitawaki J. Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, reduces endometriosis-associated pain compared with leuprorelin in Japanese women: a phase 3, randomized, double-blind, noninferiority study // Fertil. Steril. 2022. Vol. 117, N 3. P. 583–592.
34. Tezuka M., Tsuchioka K., Kobayashi K., Kuramochi Y., Kiguchi S. Suppressive effects of linzagolix, a novel non-peptide antagonist of gonadotropin-releasing hormone receptors, in experimental endometriosis model rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2023. Vol. 50, N 7. P. 610–617.
35. Ma Y., Wang W.-X., Zhao Y. Dienogest in conjunction with GnRH-a for postoperative management of endometriosis // Front. Pharmacol. 2024. Vol. 15. Article ID 1373582.
36. Diamond M.P., Carr B., Dmowski W.P., Koltun W., O’Brien C., Jiang P. et al. Elagolix treatment for endometriosis-associated pain: results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Reprod. Sci. 2014. Vol. 21, N 3. P. 363–371.
37. Surrey E.S., Soliman A.M., Agarwal S.K., Snabes M.C., Diamond M. P. Impact of elagolix treatment on fatigue experienced by women with moderate to severe pain associated with endometriosis // Fertil. Steril. 2019. Vol. 112, N 2. P. 298–304.e3.
38. Carr B.R., Stewart E.A., Archer D.F., Al-Hendy A., Bradley L., Watts N.B. et al. Elagolix alone or with add-back therapy in women with heavy menstrual bleeding and uterine leiomyomas: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132, N 5. P. 1252–1264.
39. Giudice L.C., As-Sanie S., Ferreira J.C.A., Becker C.M., Abrao M.S., Lessey B.A. et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2) // Lancet. 2022. Vol. 399, N 10 343. P. 2267–2279.
40. Lee J., Park H.J., Yi K. W. Dienogest in endometriosis treatment: a narrative literature review // Clin. Exp. Reprod. Med. 2023. Vol. 50, N 4. P. 223.
41. Morimont L., Haguet H., Dogné J.-M., Gaspard U., Douxfils J. Combined oral contraceptives and venous thromboembolism: review and perspective to mitigate the risk // Front. Endocrinol. 2021. Vol. 12. Article ID 769187.
42. Carr B., Giudice L., Dmowski W.P., O’Brien C., Jiang P., Burke J. et al. Elagolix, an oral GnRH antagonist for endometriosis-associated pain: a randomized controlled study // J. Endometr. Pelvic Pain Disord. 2013. Vol. 5, N 3. P. 105–115.
43. Cacciottola L., Donnez J., Dolmans M.-M. Can endometriosis-related oxidative stress pave the way for new treatment targets? // Int. J Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 13. Article ID 7138.
44. Guo S.-W. Cancer-associated mutations in endometriosis: shedding light on the pathogenesis and pathophysiology // Hum. Reprod. Update. 2020. Vol. 26, N 3. P. 423–449.