Введение

Герпетическая группа инфекций, в том числе вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), является одной из наиболее распространенных как в детском возрасте, так и во взрослой популяции. В настоящее время в семействе герпесвирусов открыто 3 подсемейства и 8 типов. По данным различных источников, в России у детей инфицированность этой группой вирусов достигает порядка 50% и к взрослому возрасту доходит до 90–95% населения.

Являясь оппортунистическими инфекциями, герпетическая группа инфекций в большинстве случаев протекает бессимптомно. Особенность манифестных форм заключается в полиморфизме клинических проявлений, в связи с чем в настоящее время эта группа вирусов представляет собой междисциплинарную проблему и активно изучается не только инфекционистами, но и другими специалистами, в том числе специалистами превентивной медицины.

Часто один человек инфицирован несколькими типами герпесвирусов. Опираясь на клинические наблюдения, можно сделать вывод, что у большего процента пациентов с ассоциированным инфицированием герпесвирусной группой при реактивации на первый план симптоматически выходит ВЭБ, вирус герпеса 4-го типа.

ВЭБ, или герпесвирус 4-го типа, относится к подсемейству гамма-герпесвирусов, семейства герпес­вирусов, назван в честь впервые описавшего его профессора Майкла Эпштейна и его аспирантки Ивонны Барр.

Доказано, что манифестация клинических проявлений ВЭБ развивается при первичном инфицировании и реактивации персистирующей инфекции.

В случае адекватного иммунологического ответа первичное инфицирование приводит к формированию латентной формы инфекции – персистирующей неактивной Эпштейна–Баррвирусной инфекции (ЭБВИ). Приравниваясь к здоровому носительству, она является естественным завершением иммунологических изменений. При снижении иммунитета происходит реактивация инфекции с манифестными проявлениями – активация персистирующей инфекции. При тяжелом течении могут формироваться органные поражения: менинго­энцефалит, миокардит, гепатит, гломерулонефрит и др., с возможным летальным исходом [1–4].

Чаще в клинической практике встречаются варианты повторной реактивации с полиморфной неспецифической симптоматикой и жалобами на утомляемость, слабость, артралгии, головную боль, снижение памяти и внимания, депрессию, субфебрилитет и плохое усвоение навыков в детском возрасте, снижение любознательности, интереса к познанию нового, задержке психо­речевого развития.

Патогенез ЭБВИ сопряжен с ингибированием апоптоза инфицированных клеток, прежде всего В-лимфоцитов, что обусловливает его длительную, зачастую пожизненную, персистенцию. При этом апоптоз неинфицированных клеток усиливается, что приводит к вирусиндуцированной иммуносупрессии. В период фазы активного размножения ВЭБ продуцирует IL-10-подобный белок, угнетающий Т-клеточный иммунитет, цитотоксические лимфоциты, макрофаги, NK-клетки. Продукт гена LMP-1 также приводит к снижению цитотоксических лимфоцитов и активности натуральных киллеров. Белок гена BCRF1 блокирует синтез гамма-интерферона и смещение иммунного ответа в сторону гуморального Т-хелперов 2-го типа [5–7]. Еще одним механизмом ВЭБ является уменьшение синтеза альфа-интерферона, а также снижение экспрессии на поверхности клеток-мишеней рецепторов к интерферону [8–9].

Клиническое наблюдение

В Центр детского здоровья клиники «МЕДСИ» на Красной Пресне обратилась мама с девочкой Е., 4 года. Жалобы при обращении: частые респираторные заболевания, задержка в развитии, стереотипные движения, ребенок произносит слова отдельными начальными слогами, самостоятельно редко использует слова в коммуникации.

Неоднократно консультирована неврологами, психиатрами. Занимается с логопедом. Также в момент первичного обращения получала антибактериальную терапию макролидами по поводу хламидийно-микоплазменной инфекции.

Анамнез жизни. Ребенок от 2-й беременности, в I триместре тонус матки, роды на 39-й неделе, самостоятельные, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении: масса 3030 г, длина 53 см. Привита по возрасту, включая ежегодную вакцинацию от гриппа, пневмококк, менингококк. Патологические реакции на вакцинацию не отмечены. В 3 мес улыбка активная на положительные триггеры. В 4 мес повороты со спины на живот, с 5 мес имитация звуков, смех. В 8 мес опора на колени, стоит в кроватке с опорой. С 9 мес начала ходить с опорой, в 11 мес начала ходить самостоятельно. В 10 мес произнесла слово «мама», с 11 мес – в обиходе «мама», «папа», «дай».

В возрасте 18 мес ребенка перевезли в Португалию, где имело место ограничение социальных контактов со сверстниками. Девочка перенесла острый отит, на фоне которого получала антибактериальную терапию. Группу антибактериальных препаратов, полученных при лечении острого отита, мама не уточняет.

После указанных выше обстоятельств появились стигмы, задержка в речевом развитии.

Аллергические реакции в анамнезе родители отрицают. Постоянной терапии на момент обращения не получала.

Посещает дошкольное детское учреждение.

История настоящего заболевания. Впервые мама ребенка обратилась к инфекционисту с вышеуказанными жалобами на фоне вирусно-бактериальной инфекции с целью дообследования и коррекции терапии.

На момент обращения не лихорадила, вела себя активно, дружелюбно реагировала на осмотр. Было отмечено, что девочка не говорит, на вопросы отвечает только мама, даже тогда, когда вопросы были обращены к ребенку.

По результатам серологического исследования выявлены IgM антитела к цитомегаловирусу, к ВЭБ, а также к Chlamydia spp. и Mycoplasma pneumoniae. В процессе дообследования также обнаружены анамнестические антитела к вирусу герпеса 1, 2-го типов и высокий титр IgG антител к вирусу герпеса 6-го типа. В клиническом анализе крови обнаружена ускоренная скорость оседания эритроцитов и реактивные лимфоциты. Анализ крови с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) показал наличие ДНК ВЭБ.

Учитывая анамнез заболевания, клинические проявления, данные лабораторных методов исследования, был поставлен диагноз: «персистирующая форма герпетической группы инфекций, реактивация цитомегало­вирусной и Эпштейна–Барр вирусной инфекции, вирусемия, течение. Микоплазменно-хламидийная инфекция, клиническое выздоровление». Сопутствующие диа­гнозы: «другие уточненные поражения центральной нервной системы, задержка психоречевого развития. Нарушение психологического развития. Нарушение, вовлекающее иммунный механизм, неуточненное».

Был разработан план терапии, а также стратегия контроля динамики клинических и лабораторных показателей.

Критериями эффективности тактики терапии были выбраны:

• отсутствие ДНК ВЭБ в ПЦР крови;
• отсутствие IgM антител к Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., цитомегаловирусу и ВЭБ в серологическом анализе;
• клинический анализ крови без признаков воспа­ления;
• положительная динамика в речевых навыках, осознанности использования речи и увеличение потенциала любознательности.

В терапию входило продолжение лечение макро­лидами до 10 дней, инозин пранобекс, ацикловир, пробио­тик, метабиотик.

В клиническом контроле через 1 мес эпизодов острых респираторных заболеваний не отмечалось. Самочувствие ребенка и активность улучшились, появилась вовлеченность в процесс во время обучающих занятий. В лабораторном контроле серологически антитела IgM к искомой группе инфекций не обнаружены, обнаружены анамнестические антитела с низким уровнем титров. Однако при дообследовании крови методом ПЦР обнаружены ДНК-копии ВЭБ.

На основании полученных данных совместно с родителями было принято решение о продолжении иммуномодулирующей терапии и назначении нутрицевтической поддержки сроком на 1 мес. Рекомендована консультация генетика с целью исключить первичные иммунодефициты и генетические нарушения обмена аминокислот.

Назначены аминодигидрофталазиндион натрия, глицин, магний B6, мультивитамины группы В, йод, витамин D в профилактической дозе.

По результатам генетического анализа выявлено: первичная цилиарная дискинезия, тип 7, в гетерозиготном состоянии, в 79-м экзоме (замена аминокислоты аргинин на триптофан); первичная цилиарная дискинезия, тип 5, в гетерозиготном состоянии в 40-м экзоме (замена аминокислоты аргинин на гистидин); иммунодефицит, тип 26, с неврологическими аномалиями или без них, в гетерозиготном состоянии в 16-м экзоме (замена аминокислоты валин на изолейцин).

В контроле терапии через 1 мес и по результатам лабораторного, а также генетического обследования выявлена динамика показателей, обозначена стратегия дальнейшей терапии:

• ПЦР крови на ДНК ВЭБ – не обнаружено;
• в серологическом анализе крови отрицательной динамики показателей не выявлено. Обнаружены исключительно IgG антитела (анамнестические) к Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., а также к вирусам группы герпесвирусов: цитомегаловирусу, ВЭБ, вирусам простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирусу герпеса 6-го типа;
• положительная динамика когнитивных и речевых навыков – со слов матери, ребенок активно участвует в процессах освоения новых знаний, старается самостоятельно говорить о том, что ему необходимо, складывает звуки в слоги, а слоги в слова, читает по слогам с карточек.

Учитывая положительную динамику проведенной терапии и новые данные генетического анализа, было принято решение о продолжении нутрицевтической поддержки, с добавлением в терапию омега-3 жирных кислот, L-орнитина-L-аспартата.

Заключение

Лечение данной категории пациентов является достаточно сложным процессом в связи с тем, что реактивация оппортунистической группы инфекций чаще всего происходит на фоне сопутствующего основного генетического, иммунопатологического, аллергологического или интоксикационного, в том числе паразитарного, заболевания. Клинические проявления реактивации герпесвирусной инфекции часто маскируются под астеноневротический синдром или длительно протекающую ЛОР-патологию, в том числе хронические аденоидиты, синуситы, тонзиллиты. Одной из основных жалоб, предъявляемых родителями в подобных случаях, являются частые респираторные заболевания. В связи с вышеперечисленным лабораторная диагностика проводится не всегда своевременно, поэтому вирусный процесс переходит в стадию хронического воспаления.

Данный клинический опыт показывает, что сочетание этиотропной терапии и нутрицевтической поддержки с целью нивелирования хронического воспаления и окислительного стресса клетки дает положительные результаты в течении персистирующих инфекций, что ведет к снижению вероятности реактивации и улучшению качества жизни ребенка.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Борисова Марина Анатольевна (Marina A. Borisova) – доктор медицинских наук, доцент, руководитель Центра детского здоровья АО «МЕДСИ 2» на Красной Пресне, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: borisova.ma@medsigroup.ru

Шалманова Анна Михайловна (Anna M. Shalmanova) – врач-инфекционист, специалист превентивной медицины Центра детского здоровья АО «МЕДСИ 2» на Красной Пресне, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: shalmanova.am@medsigroup.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Анохин В.А., Фаткуллина Г.Р., Акчурина Л.Б. Гемофагоцитарный синдром и герпес-вирусные инфекции || Журнал инфектологии. 2012. Т. 4, № 1. С. 81–84.
2. Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Карпина Л.М. и др. Лечение хронического Эпштейна–Барр вирусного гепатита у детей // Детские инфекции. 2010. Т. 9, № 4. С. 32–34.
3. Сухина Л.А., Лысенко А.Г. Роль Эпштейна–Барр вирусной инфекции в офтальмонологии: вопросы клиники и диагностики // Таврический медико- биологический вестник. 2011. № 14 (4–2). С. 355–357.
4. Лаукарт Е.Б., Селищев А.Г. Краниальная нейропатия вследствие персистирующей герпесвирусной инфекции // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 2014. Т. 114, № 3. Сю 75–78.
5. Симованьян Э.Н., Харсеева Г.Г., Ким М.А. Роль «цитокиновой среды» в иммунопатогенезе инфекционного мононуклеоза Эпштейна–Барр вирусной этиологии // Современные тенденции развития науки и технологий. 2016. Т. 7, № 3. С. 32–37.
6. Лядова Т.И., Волобуева О.В. Гололобова О.В. Типы иммунного ответа при различных формах Эпштейна–Барр вирусной инфекции. Міжнародний медичний журнал. 2017. № 23 (1). С. 70–71.
7. Grützmeier S., Porwit A., Schmitt C., Sandström E., Åkerlund B., Ernberg I. Fulminant Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) Concomitant with Primary Cytomegalovirus (CMV) Infection, and Human Herpes Virus 8 (HHV-8) Infection Together with Epstein-Barr-Virus (EBV) Reactivation in a Patient with Asymptomatic HIV-Infection // Infect Agent Cancer. 2016. Vol. 11. Р. 46.
8. Барычева Л.Ю., Голубева М.В., Волкова А.В. Факторы и механизмы иммуносупрессиипри Эпштейна–Барр вирусной инфекции // Детские инфекции. 2014. № 13 (2). С. 28–33.
9. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., Гусева Н.А., Новосад Е.В., Чернова Е.В., Учайкин В.Ф. Вирусы семейства герпеса и иммунитет // Детские инфекции. 2006. № 5 (3). С. 3–9.