Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ, семейный пароксизмальный полисерозит) – это аутосомно-рецессивное аутовоспалительное заболевание, распространенное преимущественно среди представителей определенных этносов, проявляющееся периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки, болями в животе, грудной клетке и/или суставах и другой симптоматикой в сочетании со значительным повышением уровня острофазовых маркеров [скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А] в течение 12–72 ч [1].

Этиологическим фактором развития данного заболевания является наличие мутации в гене средиземноморской лихорадки – Mediterranean fever (MEFV) gene, который локализуется в коротком плече 16 хромосомы. Этот ген отвечает за экспрессию белка пирина (маренострин). Окончательная роль данного белка до конца неизвестна. Однако есть данные о том, что пирин, взаимодействуя с другими белками, формирует инфламмасому, активирующую каспазу-1, которая необходима для последующего образования таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-18. Кроме того, пирин обеспечивает ответ врожденного иммунитета на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-associated molecular patterns – PAMP) и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (Damage-associated molecular patterns – DAMP). В случае наличия мутации происходит активация инфламмасомы, которая преобразует незрелые формы ИЛ-1β и ИЛ-18 в зрелые, что ведет к воспалительной гибели клетки – пироптозу. Избыток провоспалительных цитокинов объясняет клиническую картину заболевания, для которой характерны периодические приступы повышения температуры [2].

В большинстве случаев ССЛ страдают народы, проживающие в непосредственной близости к Средиземному морю – турки, арабы, армяне и евреи, не являющиеся ашкенази. Носителями мутации MEFV среди населения Армении является каждый пятый, однако для клинического проявления данного заболевания необходима гомозиготность [3].

В данной статье представлено клиническое наблюдение, демонстрирующее трудность постановки диагноза ССЛ в связи с отсутствием патогномоничных симптомов.

Клиническое наблюдение

Пациента, 27 лет, по национальности азербайджанца, с подросткового возраста беспокоили эпизоды тошноты, острых болей в эпигастрии, не связанные с приемами пищи, уменьшающиеся после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (нимесулида в дозе 100 мг). Болевой синдром сопровождался ощущением слабости и повышением температуры тела до 38–40 °С. Данная симптоматика продолжалась до 3 дней. В межприступный период беспокоили слабость, тошнота и нарушения сна (рис. 1, 2).

Впервые с данными жалобами обратился за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства в сентябре 2022 г. По данным эзофагогастродуоденоскопии выявлен поверхностный гастрит без признаков эрозий, язв. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологии не выявлено. Диагностирован хронический гастрит, не ассоциированный с H. pylori, стадия ремиссии, рекомендована медикаментозная терапия, без эффекта.

В августе 2023 г. обратился к неврологу с жалобами на появление простреливающих болей в межлопаточной области, усиливавшихся при малейшем движении с иррадиацией в левую половину грудной клетки. Невролог обратил внимание на жалобы на повышенную утомляемость, общую слабость, дневную сонливость, тревожность, нарушения сна пациента, в том числе частые просыпания, ухудшение памяти, чувство наличия кома в горле, нехватки воздуха.

Диагностированы: межреберная невропатия слева. Торакалгия на фоне остеохондроза грудного отдела позвоночника, с умеренно выраженным миотоническим синдромом, стихающее обострение. Боль в груди неуточненная, вегетативная дисфункция с гипервентиляционным, ангиовегетативным и кардиовегетативным синдромом, проявлениями церебрастении, фаза декомпенсации.

По данным магнитно-резонансной томографии грудного отдела позвоночника выявлены невыраженные дегенеративные изменения на фоне незначительного нарушения статики.

В анализах крови от апреля 2023 г. отмечалось повышение СОЭ до 25 (здесь и далее в скобках указаны референсные значения 0–15) мм/ч, уровня СРБ до 135,34 (0–5) мг/л, уровень тиреотропного гормона в пределах референсных значений – 2,28 (0,4–5,0) мМЕ/л.

Назначены антидепрессанты, миорелаксанты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы протонной помпы (ИПП) в терапевтических дозах на 10 дней с временным незначительным эффектом.

В сентябре 2023 г. пациент снова обратился к терапевту по поводу боли в животе с иррадиацией в спину без связи с приемом пищи, горечи во рту, слабости, а также болей в коленных суставах. В клиническом анализе крови обращало внимание повышение СОЭ до 30 мм/ч, незначительный моноцитоз до 12,5 (3–11)%, 1,03×10⁹/л (0,09–0,6×10⁹/л). По результатам биохимического анализа крови выявлено повышение значения СРБ до 51 мг/л. Были назначены антидепрессанты, местная терапия на болезненные области пластырями, гелями, без эффекта.

С сентября 2022 г. по февраль 2024 г. пациент обращался к гастроэнтерологу, инфекционисту, травматологу-ортопеду, проводились обследования, но диагноз не был верифицирован, проводимая терапия – без существенного эффекта.

В феврале 2024 г. обратился к ревматологу в клинику группы компаний «Медси» с жалобами на боль в суставах кистей рук, утреннюю скованность продолжительностью до 1,5 ч, светобоязнь, невозможность уснуть, снижение продолжительности ночного сна до 3–4 ч, «разбитое состояние» после пробуждения. Приступы болей в животе участились до 1 раза в 2–3 мес.

По результатам физикального обследования температура тела в норме, выявлены выраженные отеки век. Лимфатические узлы без особенностей. При пальпации суставов отмечались боль (по визуально-аналоговой шкале боли 3–4 из 10 баллов) и ограничение подвижности в области пястно-фаланговых и межфаланговых суставов кистей рук с обеих сторон. Другие периферические и аксиальные суставы без патологических изменений. Боли при пальпации живота не выявлено. Обращала внимание быстрая утомляемость пациента при ответах на вопросы.

Учитывая приступообразное течение, наличие абдоминального болевого, лихорадочного, суставного синдромов, была заподозрена периодическая болезнь (ССЛ), пациент направлен на проведение генетического теста на носительство мутации в гене MEFV, кодирующем белок пирин (маренострин). 14 февраля 2024 г. получен положительный результат – выявлена мутация в 10 экзоне гена MEFV. Назначена терапия колхицином в дозе 1 мг 1 раз в сутки внутрь в сочетании с целекоксибом с последующим переходом на монотерапию колхицином. На фоне терапии отмечено значительное улучшение состояния в виде купирования болей в животе, суставах, нормализации сна, лихорадка не рецидивировала.

Обсуждение

ССЛ – заболевание, известное с древних времен. Первым упоминанием принято считать армянские летописи, к примеру «Утешение при лихорадках» Мхитара Гараци, где описывались люди, страдающие повторяющимися эпизодами лихорадки и болями в животе [4]. В 1948 г. H.A. Reimann ввел термин «периодическая болезнь» [5]. В Советском Союзе большой вклад в изучение ССЛ внесли Е.М. Тареев и В.А. Насонова, опубликовавшие в 1959 г. в журнале «Советская медицина» работу, ставшую отправной точкой для систематического изучения данного заболевания [6].

Разработано 3 варианта критериев диагностики ССЛ: турецкие педиатрические критерии, клинические диагностические критерии ССЛ EUROFEVER и диагностические критерии ССЛ медицинского центра г. Тель-Хашомер (Израиль). Наиболее часто используемыми являются последние (см. таблицу).

В представленном нами наблюдении у пациента имелись 2 больших критерия (эпизоды лихорадки + серозит и терапевтический ответ на колхицин), что дало право поставить определенный диагноз семейной средиземноморской лихорадки, который был подтвержден генетическим исследованием.

1. D. Camus и соавт. выделяют 3 фенотипа ССЛ:

• тип 1 – с короткими эпизодами воспаления и серозита
• тип 2 – с развитием вторичного амилоидоза без каких-либо других явных системных симптомов
• тип 3 – бессимптомное гомозиготное или сложное гетерозиготное состояние без соответствующих симптомов [7]

Нашего пациента можно отнести к 1-му фенотипу заболевания, что подтверждается клинической и лабораторной симптоматикой.

Практический интерес представления данного клинического наблюдения заключается в том, что достаточно неспецифичные симптомы, такие как повышение температуры, боли в животе, общая слабость и плохое самочувствие, могут скрывать за собой ССЛ. Нетипичным является отсутствие подобной симптоматики у родственников представленного пациента, поскольку в большинстве случаев данное заболевание является наследственным, часто пациенты указывают на схожесть своей клинической картины с тем, что наблюдалось у их родных.

Разнообразие клинической симптоматики заставляет проводить дифференциальную диагностику со многими патологиями. Боль в животе, которая при ССЛ зачастую может быть очень интенсивной, следует дифференцировать с картиной «острого живота». В израильском ретроспективном исследовании упоминалось об аппендэктомии у 39% из 182 пациентов с ССЛ. Это примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции в данном регионе [8]. Важным отличительным признаком ССЛ является периодичность приступов, которые сочетают боль в животе, повышение температуры тела до 38–40 °C, боль в грудной клетке, усиливающуюся на высоте вдоха, а также диарею, слезотечение, отеки верхних и нижних конечностей. Еще одним важным критерием диагностики является тщательный сбор анамнестических данных о наличии подобной симптоматики у родственников, что аргументировано наследуемостью ССЛ, этнической принадлежностью пациента. Как уже было упомянуто, высокая частота встречаемости этого заболевания приходится на представителей армянской нации, распространенность ССЛ, среди которых составляет 1:10 000 [3]. В настоящий момент в России проживают около 2 млн армян, при этом можно предположить, что около 200 человек имеют данную патологию.

К осложнениям ССЛ относятся спаечная болезнь, психические расстройства, бесплодие, преждевременные роды [1, 9]. Наиболее опасным последствием несвоевременной диагностики и не вовремя начатого лечения ССЛ является развитие вторичного AA-амилоидоза. В исследовании, в котором принимали участие 509 пациентов с ССЛ, было выявлено, что частота развития амилоидоза почек составила 33,6% [10]. В 8,6% случаев амилоидоз проявляется нефротическим синдромом, обусловленным отложением амилоида в почках [11].

ССЛ может скрываться под маской многих ревматических, инфекционных, онкологических и иных заболеваний, для которых характерна лихорадка [5]. Многим пациентам назначают неправильное лечение, в том числе длительную антибиотикотерапию при расценивании ССЛ как инфекционной патологии либо лапароскопические и прочие вмешательства при картине, симулирующей «острый живот».

Заключение

Таким образом, для своевременной диагностики и начала правильной терапии необходимо включать ССЛ в круг дифференциальной диагностики всех пациентов со следующими критериями:

• наличие рецидивирующих необъяснимых эпизодов повышения температуры тела
• этнические группы риска (турки, арабы, армяне и евреи, не являющиеся ашкенази)
• рецидивирующие боли в животе неясного характера
• рецидивирующие боли в грудной клетке неясного характера
• артрит (коленных, голеностопных, тазобедренных суставов) неясного генеза
• болезненность лимфатических узлов
• наличие подобных эпизодов у ближайших родственников

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Резник Елена Владимировна (Elena V. Reznik) – доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 2 Института клинической медицины, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; врач-терапевт, врач-кардиолог, врач функциональной диагностики, врач ультразвуковой диагностики, клинический фармаколог, ГБУЗ «ГКБ № 31 им. акад. Г.М. Савельевой» ДЗМ; врач-кардиолог Центра персонифицированной медицины «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: reznik_ev@rsmu.ru
https://orcid.org/0000-0001-7479-418X

Яровой Максим Дмитриевич (Maksim D. Iarovoi) – студент IV курса лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация

E-mail: jarovojmax@mail.ru
https://orcid.org/0009-0008-4580-8851

Афанасьева Марианна Анатольевна (Marianna A. Afanasieva) – врач-ревматолог, заведующий консультативно-диагностическим отделением Центра внутренних болезней КДЦ «МЕДСИ» на Красной Пресне, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: aphanasyeva.ma@medsigroup.ru
https://orcid.org/0009-0004-5422-8593

Сулейманова Фируза Акифовна (Furyza A. Suleimanova) – врач-ревматолог Центра внутренних болезней КДЦ «МЕДСИ» на Красной Пресне, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: suleimanova.fa@medsigroup.ru
https://orcid.org/0009-0000-7094-3467

Григорьевская Александра Сергеевна (Alexandra S. Grigorievskaya) – врач-терапевт, руководитель Центра внутренних болезней КДЦ «МЕДСИ» на Красной Пресне, АО ГК «МЕДСИ»; ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней № 2 Института клинической медицины, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация

E-mail: grigorevskaia.as@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0001-8804-9914

Семенякин Игорь Владимирович (Igor V. Semeniakin) – доктор медицинских наук, профессор, медицинский директор, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: semeniakin.iv@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0003-3246-7337

Литература

1. Министерство здравоохранения Российской федерации. Клинические рекомендации «Наследственный семейный амилоидоз». Москва, 2023. URL: https://diseases.medelement.com/disease/семейная-средиземноморская-лихорадка-наследственный-семейный-амилоидоз-кп-рф-2023/17589?ysclid=lxeuuqn3de949872996
2. Tufan A., Lachmann H.J. Familial Mediterranean fever, from pathogenesis to treatment: a contemporary review // Turk. J. Med. Sci. 2020. Vol. 50, N SI-2. P. 1591–1610. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2008-11 PMID: 32806879; PMCID: PMC7672358.
3. Lancieri M., Bustaffa M., Palmeri S. et al. An update on familial mediterranean fever // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 11. P. 9584. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24119584 PMID: 37298536; PMCID: PMC10253709.
4. Сайковский Р.С., Садовникова С.В. Семейная средиземноморская лихорадка: клинический случай // Клиническая практика. 2019. Т. 10, № 1. С. 101–107. DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract101101-107
5. Федоров Е.С., Салугина С.О. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): история или реальная проблема // Современная ревматология. 2018. Т. 12, № 3. С. 61–69. DOI: https://doi.org/10.14412/1996-7012-2018-3-61-69
6. Тареев Е.М., Насонова В.А. О так называемой периодической болезни // Советская медицина. 1959. № 11. С. 23–28.
7. Camus D., Shinar Y., Aamar S. et al. «Silent» carriage of two familial Mediterranean fever gene mutations in large families with only a single identified patient // Clin. Genet. 2012. Vol. 82, N 3. P. 288-291. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01785.x PMID: 21995303.
8. Wekell P., Wester T. Familial Mediterranean fever may mimic acute appendicitis in children // Pediatr. Surg. Int. 2022. Vol. 38, N 8. P. 1099–1104. DOI: https://doi.org/10.1007/s00383-022-05153-8 PMID: 35737103; PMCID: PMC9259538.
9. Костик М.М., Жогова О.В., Лагунова Н.В. и др. Семейная средиземноморская лихорадка: современные подходы к диагностике и лечению // Вопросы современной педиатрии. 2018. Т. 17, № 5. С. 371–380. DOI: https://doi.org/10.15690/vsp.v17i5.1953
10. Симонян А.Х., Айвазян А.А., Козловская Л.В., Рамеев В.В. Факторы риска АА-амилоидоза у больных периодической болезнью // Медицинский вестник Эребуни. 2011. № 1 (45). С. 110–115.
11. Siligato R., Gembillo G., Calabrese V. et al. Amyloidosis and glomerular diseases in familial Mediterranean fever // Medicina (Kaunas). 2021. Vol. 57, N 10. P. 1049. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina57101049 PMID: 34684086; PMCID: PMC8541210.