Неуклонно растущее число экспериментальных и клинических исследований подтверждают взаимосвязь метаболически ассоциированной и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, такой как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), протекающий на фоне ожирения, и хронический запор. Выявленную эпидемиологическую и патогенетическую ассоциацию нельзя назвать явной, однако наличие общности патогенетических механизмов уже не вызывает сомнений: ожирение, сопровождающееся дефицитом пищевых волокон (ПВ), и дисбиоз кишечника оказывают существенное влияние и на развитие НАСГ, и на развитие хронического запора. Сочетание патологий при наличии компонентов патогенетического единства делает оправданным применение комбинированных или политаргетных лекарственных препаратов, среди которых наиболее эффективными и перспективными у лиц с ассоциацией синдрома запора и НАСГ являются препараты на основе ПВ. Теоретический базис и накопленный собственный практический опыт говорят о необходимости проведения крупных проспективных исследований по оценке эффективности политаргетных препаратов, способных уменьшить полипрагмазию, к которым можно отнести и псиллиум.

Неуклонно растущее число экспериментальных и клинических исследований подтверждают взаимосвязь метаболически ассоциированной и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта, такой как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), протекающий на фоне ожирения, и хронический запор. Выявленную эпидемиологическую и патогенетическую ассоциацию нельзя назвать явной, однако наличие общности патогенетических механизмов уже не вызывает сомнений: ожирение, сопровождающееся дефицитом пищевых волокон (ПВ), и дисбиоз кишечника оказывают существенное влияние и на развитие НАСГ, и на развитие хронического запора. Сочетание патологий при наличии компонентов патогенетического единства делает оправданным применение комбинированных или политаргетных лекарственных препаратов, среди которых наиболее эффективными и перспективными у лиц с ассоциацией синдрома запора и НАСГ являются препараты на основе ПВ. Теоретический базис и накопленный собственный практический опыт говорят о необходимости проведения крупных проспективных исследований по оценке эффективности политаргетных препаратов, способных уменьшить полипрагмазию, к которым можно отнести и псиллиум.

Введение

Расширение наших исследовательских возможностей, в том числе в области доказательной медицины, позволяет увидеть очевидный рост заболеваемости сочетанной патологией в популяции. В особенности это можно проследить между метаболически опосредованной и функциональной патологией желудочно-кишечного тракта, число свидетельств чему со временем только растет. Разнородность и численное разнообразие этиотропных факторов, имеющих непосредственное значение в развитии этих двух патологий, не позволяют назвать эту связь явной, однако при более детальном подходе становится видна их патогенетическая общность. Так, ожирение, являющееся морфологическим субстратом неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [1, 2], способной в ряде случаев развиваться в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), может вносить свой вклад в моторные нарушения, лежащие в основе хронического (функционального) запора [3]. Только на первый взгляд эта взаимосвязь выглядит случайной. Результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований говорят в пользу ассоциативной мультифакторности таких, казалось бы, не связанных между собой, заболеваний. Именно им и посвящена данная статья, включая обсуждение вопроса оптимальной фармакотерапии политаргетными препаратами, что позволяет повлиять не только на качество жизни пациентов с нарушением стула [4], но и на развитие метаболически ассоциированной патологии печени [5].

Эпидемиология ожирения, НАЖБ, НАСГ и хронического запора

С каждым годом ожирение занимает все более значимое место среди метаболических нарушений, приобретая характер глобальной проблемы [6]. Согласно последним данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 1,9 миллиарда (39%) взрослых людей имеют избыточную массу тела, при этом 600 миллионов (13%) человек страдают ожирением [7], что может быть расценено как пандемия. При этом тенденция к росту заболеваемости прослеживается и среди взрослых, и среди детей, и касается как развитых, так и развивающихся (азиатских) стран [8]. Отмечена положительная корреляция распространенности метаболического поражения печени в популяции с увеличением массы тела. Так, при ожирении отмечается значимо более высокая распространенность НАЖБП: до 80% против 16% при нормальном индексе массы тела (ИМТ) [9], достигая максимума (более 90%) при морбидной форме [10]. Подобная тенденция прослеживается и для НАСГ, где также показано наличие прямой корреляционной зависимости между повышенным индексом массы тела и риском развития стеатогепатита: 19% подверженного НАСГ при повышенном ИМТ и лишь 2,7% при нормальном весе [11]. Таким образом, ожирение и часто сопутствующее ему поражение печени (НАЖБ, реже НАСГ) являются чрезвычайно распространенными среди населения экономически развитых и развивающихся стран.

Увеличилась и распространенность такой функциональной патологии желудочно-кишечного тракт, а как хронический запор [16, 17]. Согласно мета-анализу, распространенность этой патологии в популяции максимально может достигать 17% [17] и уже способна приблизиться к метаболическим заболеваниям [8].

Одной из первых эпидемиологических работ, направленных на изучение связи метаболических нарушений (ожирения) и хронического запора, стало исследование, проведенное в Европе в 1981году, где было показано, что частота запора у пациентов с ожирением достоверно выше, чем у лиц с нормальной массой тела (8,3% против 1,5%; p < 0,001) [13]. Несмотря на некоторые дефекты дизайна этой пионерской работы [13], подобные данные о частой встречаемости запоров у лиц с ожирением были получены и в ряде последующих исследований [14, 15]. Так, у лиц с ожирением часто обнаруживается ассоциация с функциональным запором (21%) [15], а ожирение регистрируется у 60% пациентов с функциональным запором, диагностированным согласно римским критериям III (n = 18180) [14].
Также отмечен и рост риска заболеваемости хроническим запором по мере увеличения возраста [17, 18], тогда же, когда наблюдается и увеличение массы тела [3]. Эту ассоциацию можно было бы назвать случайной, однако она прослеживается и в педиатрической практике, что свидетельствует в пользу возможной созависимости этих патологий. В детской популяции хронический запор при ожирении встречается у 21% детей и только у 8,8% при нормальной массе тела [15]. Связь запоров с ожирением уже в детском возрасте подтверждается и недавно опубликованными данными, свидетельствующими о повышенном риске функциональных запоров у детей, имеющих избыточную массу тела (ОШ = 1,83; 95% ДИ: 1,12–2,98, P = 0,01) [19]. Таким образом, приведенные факты свидетельствует в пользу неслучайной ассоциации ожирения и обстипационного синдрома, показанную ранее у взрослых (ОШ = 2,4; 95% ДИ: 1,01–5,57) [20]. Необходимо отметить, что в азиатском регионе, где ввиду особенностей питания и образа жизни (традиционно большое количество растительной пищи в рационе) избыточная масса тела и запор ранее не были проблемой [ 8], исследователи сообщили о практически таком же распространении ожирения, как и в США [14]. В этой связи уже не кажется необычным то, что в азиатских странах аналогично прослеживается ассоциация хронического запора не только с возрастом и женским полом, но и с ожирением [14], как это было ранее отмечено в европейских исследованиях.

Прослеживается и взаимосвязь степени ожирения (индекса массы тела — ИМТ) с тяжестью констипационного синдрома, а также возможности улучшения течения синдрома запоров после бариатрической хирургии (sleeve-резекция желудка), направленной на снижение веса [21]. Резюмируя вышесказанное, а также результаты ранее проведенных крупных исследований, доказывающих связь хронических запоров с низким потреблением пищевых волокон (ПВ) [22], можно полагать, что у части больных с хроническим запором привычный дефицит ПВ в рационе питания может определять и увеличение массы тела (за счет приоритетного употребления более калорийной пищи) и метаболически ассоциированную патологию печени за счет целого ряда механизмов [42].

Механизм патофизиологической ассоциации хронического запора и НАСГ

На первый взгляд сложно предположить, насколько могут быть патогенетически связаны ожирение и НАСГ с хроническим запором, однако в патогенезе этих нозологий довольного много общего, поскольку все они так или иначе имеют связь с ожирением, предопределяющим и/или потенцирующим их дальнейшее развитие [8]. Необходимо отметить, что значимо трансформировался взгляд медиков и на само ожирение, в котором признана роль хронического воспалениях [23] c продукцией провоспалительных цитокинов и функциональной связью с иммунной системой [24]. В современной медицине концептуально неалкогольный стеатогепатит рассматривается как заболевание печени, тесно связанное с каскадом метаболических нарушений, в частности, абдоминально-висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом II типа и гиперлипидемией [25]. Прогрессирующая при ожирении инсулинорезистентность определяет избыток поступления в печень свободных жирных кислот (СЖК), что в итоге приводит к развитию стеатоза — жировой дистрофии печени, признанной предшественником НАСГ [26]. По мере увеличения поступления избытка СЖК в печени происходит известное разобщение процессов окисления и фосфорилирования с образованием активных форм кислорода и индукцией синтеза провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО-aльфа), ряда интерлейкинов (ИЛ) [25]. Экспериментально показано, что именно посредством экспрессии цитокина ФНО-альфа при ожирении осуществляется регуляция воспалительного процесса [27].

Немалый вклад в развитие НАСГ вносит и нарушение микрофлоры кишечника (микробиоты), в том числе избыточный бактериальный рост [25], потенцируя процесс эндотоксемии, что усиливает оксидативный стресс, приводящий к трансформации стеатоза в стеатогепатит. Важным моментом здесь выступает активация Тoll-подобных рецепторов кишечника, что может оказывать существенное влияние на развитие и функциональных заболеваний кишечника, включая хронический запор. Toll-подобные рецепторы кишечной стенки активируются микробными компонентами (липополисахаридом, пептидогликаном и бактериальной нуклеиновой), которые в достаточном количестве присутствуют в кишечнике при синдроме избыточного бактериального роста (СИБР). Есть два известных механизма реализации защитной функции: активация лимфоидной ткани кишечника под воздействием патогена [28] и запуск нативного иммунного ответа посредством активации ядерного фактора (NF-kB) c активацией экспрессии генов, ответственных за синтез цитокинов, химокинов и антимикробных антител (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6), в том числе и в гепатоците [29]. В частности, экспериментально уже показана связь между бактериальным эндотоксином и воспалением печеночной паренхимы, повреждением и фиброзом [30]. Залогом успешной реализации вышеописанного механизма помимо наличия синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке является нарушение целостности кишечного барьера с повышенной проницаемостью кишечной стенки для микроорганизмов и продуктов их распада [31, 32]. Избыточная проницаемость кишечной стенки, что крайне важно, была выявлена у пациентов с НАЖБП (и НАСГ как одной из форм) [31], что и создает благоприятные условия для транслокации эндотоксина через кишечную стенку и дальнейшего проникновения через портальный кровоток в печень. Интересно, что не так давно получены факты и о взаимосвязи запора у больных с синдромом раздраженного кишечника с СИБРом [33]. Учитывая функциональный генез заболевания, можно предполагать наличие патогенетической взаимосвязи хронического запора с НАСГ посредством персистирования СИБР.

Отдельно стоить выделить, что ожирение сопровождается моторными нарушениями практически на всех этажах желудочно-кишечного тракта. Так, ожирение сопряжено с дисмоторными явлениями желудка, что сопровождается более быстрым его опорожнением [34] и обусловлено регуляторными нарушениями на уровне гормональной регуляции грелином, лептином, холецистокинином, глюкагоном и другими субстанциями [35]. Также при ожирении отмечено увеличение скорости транзита по проксимальному отделу тонкой кишки [36], что также возможно связано с альтерацией чувствительности кишечника к регуляторным гормонам на фоне высокожировой диеты [12]. Более быстрый транзит может быть причиной формирования неполноценного и более кратковременного чувства насыщения, что может провоцировать избыточное потребление энергии человеком. Значимым компонентом в изменении моторной активности тонкой кишки при ожирении является избыточный бактериальный рост, который сопряжен с кластерными (пучковыми) сокращениями кишечника (двенадцатиперстной и тощей кишки) и проявляется коротким усилением моторной активности [8] и более свойственен пациентами с синдромом раздраженного кишечника, патофизиология которого теснее сопряжена с СИБР [37].

Неоднозначность влияния СИБР продемонстрирована экспериментально: на животной модели было показано, что при НАСГ персистирование СИБР наоборот способствует замедлению перистальтики тонкой кишки, тем самым благоприятствуя проникновению токсинов через стенку кишки и развитию эндотоксемии [32]. Таким образом, можно думать об одном из «кругов патогенеза» в их множестве при сочетанной патологии печени и кишечника, поскольку нормальная микрофлора кишечника достаточно чувствительна к средовым факторам, изменение моторной активности может быть пусковым фактором для развития дисбиотических процессов, каким и является СИБР.

Как мы указывали выше, довольно давно замечено, что частота запора достоверно выше у людей с ожирением, чем у лиц с нормальной массой тела [13], в том числе у детей [15, 19]. Механизмы, которые могли бы объяснить уменьшение моторики и увеличенное время толстокишечного транзита у человека, приводящее к задержке стула, в большей степени разрабатываются на животных моделях и не могут быть полностью экстраполированы на человека. Было показано, что при ожирении у мышей в сочетании с высокожировой диетой обнаруживается уменьшение секреции серотонина, одной из функций которого является усиление перистальтики через 5-НТ 4-рецепторы посредством сокращения числа энтерохромаффинных клеток в толстой кишке [38], что приводит к замедлению транзита. Также на животной модели продемонстрирован еще один возможный механизм изменения моторики подвздошной кишки при ожирении посредством уменьшения количества нейронов интрамурального сплетения и снижении продукции нейрональной NO — синтазы (I тип) [39], регуляторными пептидами для которой являются холецистокинин и пептид PYY, отвечающие за расслабление гладких мышц и дальнейшее продвижение пищевого содержимого, что, возможно, позволяет реализоваться спастическим механизмам и замедляет моторно-эвакуаторную функцию толстой кишки. Однако в рандомизированном исследовании с оценкой времени толстокишечного транзита на довольно небольшой выборке детей (n = 91) с морбидными формами ожирения замедление толстокишечного транзита было выявлено только у 10,5% [15].

Вероятно, центральным связующим звеном патогенеза между ожирением, НАСГ и хроническим (функциональным) запором может являться гиперпродукция провоспалительных цитокинов, которая развивается на фоне ожирении и потенцируется дисбиотическими явлениями в кишечнике, в частности СИБР. По мнению некоторых исследователей, именно такая гиперпродукция увеличивает риск развития функциональных желудочно-кишечных нарушений, в частности и хронического запора [14, 40]. Реализация данного механизма возможна путем взаимодействия бактериальных продуктов с Toll-подобными рецепторами кишечной стенки с продукцией NF-κB и дальнейшим изменением моторики. Так, на опытной модели наглядно продемонстрировано, что нехватка сигналов или, что крайне значимо, их искажение, приводило к замедлению гастроинтестинального транзита, в частности, замедлению кишечного транзита [41]. Подобный механизм взаимодействия с эндотоксином при НАСГ позволял развивать синтез известных цитокинов, потенцировал ПОЛ, что в итоге усиливало воспалительную клеточную инфильтрацию и активировало процесс фиброза.

Хотя клинические исследования по оценке кишечного транзита при ожирении ограничены, совокупный анализ имеющихся данных предполагает избыточную активность и ускоренный транзит пищевого содержимого по тонкой кишке, замедление моторной активности и замедленный транзита по толстой кишке. Механизмы, лежащие в основе изменений моторики желудочно-кишечного тракта при ожирении, сложны и включают альтерацию чувствительности к гормонам-регуляторам, изменения в рецепторном поле кишечника и непосредственное участие микрофлоры, степень которой еще необходимо определить. Возможным инициирующим моментом патогенетической ассоциации ожирения, НАЖБП и запоров может служить дефицит ПВ в рационе, что открывает перспективы фармакотерапии коморбидной патологии.

Потенциальные препараты комбинированного действия

В случае сочетания описанных выше заболеваний при лечении таких пациентов целесообразно использовать препараты, обладающие полипотентным действием с возможностью коррекции как метаболических, дисбиотических, так и моторных нарушений с целью минимизации риска полипрагмазии. Одними из таких средств с разнонаправленным комплексным эффектом являются ПВ, способные регулировать кишечный транзит, обладающие сорбирующим и пребиотическим эффектами, что в целом способно уменьшить явления эндотоксемии и позитивно сказаться на функции печени [42]. Эпидемиологические и клинические исследования довольно давно подтверждают наличие связи между низким потреблением ПВ и хроническим запором [43], что может иметь место и при ожирении за счет преобладания в рационе калорийной пищи. Значимо, что недостаточность потребления ПВ признана существенным фактором запора и у детей [22]. Пищевые волокна, согласно рекомендациям ведущих мировых гастроэнтерологических ассоциаций, являются первой ступенью лечения хронического запора [4, 44]. Волокна за счет сорбции жидкости увеличивают объем каловых масс, уменьшают внутрипросветное давление в толстой кишке, поглощают часть солей желчных кислот, что в совокупности может приводить к уменьшению времени толстокишечного транзита [8]. Пребиотический эффект ПВ также способен влиять на pH кишечного содержимого, уменьшая его [3], и помогает поддерживать необходимое состояние гомеостаза и стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, что опосредованно дает возможность контролировать рост патогенной микрофлоры [45], являющийся значимым звеном патогенеза НАСГ и вносящий свой определенный вклад в развитие функциональной патологии кишечника.

Опытные данные свидетельствуют о возможности ПВ воздействовать и на метаболические нарушения: не только нормализовать состав кишечной микрофлоры, но и корректировать (умеренно снижать) повышенный уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов, что косвенно позволяет уменьшить выраженность стеатоза печени [5]. Ценной при сочетанной патологии является и способность ПВ увеличивать чувствительность к инсулину и снижать инсулинорезистентность [46].

Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что взаимосвязь НАЖБП, НАСГ и хронического запора хоть и не является очевидной, но, тем не менее, уже подтверждена множеством исследований, в том числе эпидемиологических, число которых с течением времени только растет. Ассоциация метаболических и функциональных нарушений не случайна и связана с наличием общности в их патогенезе. Одним из механизмов этой взаимосвязи полагается продукция провоспалительных цитокинов при ожирении на фоне высокого содержания жира в рационе питания, которые могут не только провоцировать развитие НАСГ, но и способствовать появлению моторных нарушений на всех уровнях желудочно-кишечного тракта, включая развитие функционального запора. Не до конца ясный, но, тем не менее, несомненный вклад в развитие обеих патологий вносят дисбиотические нарушения в кишечнике, в частности СИБР. Поскольку все больше научных фактов свидетельствует в пользу взаимосвязи метаболических и функциональных нарушений у человека, это делает целесообразным применение препаратов с политаргетным действием, таких как псиллиум, способных воздействовать на различные звенья патогенеза мультифакториальных заболеваний, включая ожирение, НАСГ и хронический запор. Разработка и исследование политаргетных препаратов, способных снижать риск развития полипрагмазии, в современных условиях является перспективным и значимым направлением дальнейших клинических исследований.

Литература

1. Мельниченко Г. А., Елисеева А. Ю., Маевская М. В. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета II типа. // РЖГГК. — 2012. — Т.21. — № 2. c.45–53.
2. Маев И. В., Цуканов В. В., Лукичева Э. В. и др. Распространенность, патогенез и принципы лечения неалкогольной жировой болезни печени // Фарматека 2011. — № 12. c. 12–15.
3. Самсонов А. А., Кучерявый Ю. А, Андреев Н. Г. Хронический запор: проблемы терапии. // Врач 2011; 4. c. 24–9.
4. Черемушкин С. В., Кучерявый Ю. А. Доказательная медицина и лечение хронического запора. // Врач 2012; 10. с. 42–47.
5. Parnell J. A., Raman M., Rioux K. P., et al. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of nonalcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance. // Liver Int 2012; 32. p. 701–11.
6. Imes C. C., Burke L. E. The obesity epidemic: The United States as a cautionary tale for the rest of the world. // Curr Epidemiol Rep 2014; 1. 82–8.
7. World Health Organization: Fact Sheet № 311 (May 2012). www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.
8. Маевская Е. А., Кучерявый Ю. А., Маев И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и хронический запор: случайная или очевидная ассоциация в практике гастроэнтеролога? // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол. — 2015. — № 1. c. 27–36.
9. Williams CD, Stengel J, Asike MI et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. // Gastroenterology. — 2011. 140. p. 124–131.
10. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. // Hepatology. — 2012 Jun; 55 (6): 2005–23.
11. Bellentani S., Scaglioni F., Marino M. et al. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. // Dig Liver Dis 2010; 28: 155–61.
12. Wang X., Soltesz v. , Axelson J. et al. Cholecystokinin increases small intestinal motility and reduces enteric bacterial overgrowth and translocation in rats with surgically induced acute liver failure. // Digestion 1996; 57: 67–72.
13. Pecora P., Suraci C., Antonelli M. et al. Constipation and obesity: a statistical analysis. // Boll Soc Ital Biol Sper 1981; 57: 2384–8.
14. Pourhoseingholi M. A., Kaboli S. A., Pourhoseingholi A. et al. Obesity and functional constipation; a community-based study in Iran. // J Gastrointestin Liver Dis 2009; 18: 151–5.
15. Vd Baan-Slootweg O. H., Liem O. et al. Constipation and colonic transit times in children with morbid obesity. // J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52: 442–5.
16. Mugie SM, Benninga MA, Di Lorenzo C. Epidemiology of constipation in children and adults: a systematic review. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011; 25 (1): 3–18.
17. Suares NC, Ford AC. Prevalence of, and risk factors for, chronicidiopathic constipation in the community: systematic review and meta-analysis. // Am J Gastroenterol. 2011; 106: 1582–1591.
18. Fosnes GS, Lydersen S, Farup PG. Drugs and constipation in elderly in nursing homes: what is the relation? // Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 290–291.
19. Phatak U. P., Pashankar D. S. Prevalence of functional gastrointestinal disorders in obese and overweight children. Int J Obes (Lond) 2014. 2014 Oct; 38 (10): 1324–7.
20. Song H. J. Constipation in communitydwelling elders: prevalence and associated factors. J Wound Ostomy Continence Nurs 2012; 39 (6): 640–5.
21. Sileri P., Franceschilli L., Cadeddu F. et al. Prevalence of defaecatory disorders in morbidly obese patients before and after bariatric surgery. // Gastrointest Surg 2012; 16: 62–6; discussion 66–7.
22. De Morais M. B., Vitolo M. R., Aguirre A. N. et all. Intake of dietary fiber and other nutrients by children with and without functional chronic constipation. // Arq Gastroenterol 1996; 33: 93–101.
23. Лазебник Л. Б., Конев Ю. В. Новое понимание роли микробиоты в патогенезе метаболического синдрома. // Consilium Medicum. 2014; 08: 77–82.
24. Гусова З. Р., Воробьев С. В., Хрипун И. А. и др. О роли цитокинов в патогенезе метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин с ожирением и метаболическим синдромом. // Фунд. исслед. 2014: 10 (6). c. 1227–1233.
25. Кучерявый Ю. А., Маевская Е. А., Ахтаева М. Л. и др. Неалкогольный стеатогепатит и кишечная микрофлора: есть ли потенциал пребиотических препаратов в лечении? // Мед. совет. 2013; 3–2: 46–51.
26. Pasumarthy L., Srour J. Nonalcoholic steatohepatitis: a review of the literature and updates in management // South Med. J. 2010. № 103 (6). p. 547–550.
27. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B. M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance // Science. 1993; 259: 87–91.
28. Vajro P., Paolella G., Fasano A. Microbiota and gut-liver axis: their influences on obesity and obesity-related liver disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56: 461–8.
29. Seki E., Schnabl B. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut. // J Physiol 2012; 590: 447–58.
30. Shanab A. A., Scully P., Crosbie O. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8 // Dig. Dis. Sci. 2011. № 56 (5). p. 1524–1534.
31. Miele L., Valenza v. , La Torre G. et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2009. № 49 (6). p. 1877–1887.
32. Ferolla SM, Armiliato GN, Couto CA.The role of intestinal bacteria overgrowth in obesity-related nonalcoholic fatty liver disease. // Nutrients. 2014 Dec 3; 6 (12): 5583–99.
33. Łokieć K., Klupińska G., Walecka- Kapica E. Estimation of small intestinal bacterial overgrowth in patients with constipation and diarrhea irritable bowel syndrome. // Pol Merkur Lekarski 2014; 36 (215): 307–10.
34. Little T. J., Feltrin K. L., Horowitz M. et al. A high-fat diet raises fasting plasma CCK but does not affect upper gut motility, PYY, and ghrelin, or energy intake during CCK-8 infusion in lean men. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294 (1): R45-51.
35. Brennan I. M., Seimon R. v. , Luscombe- Marsh N. D. Effects of acute dietary restriction on gut motor, hormone and energy intake responses to duodenal fat in obese men. // Int J Obes (Lond) 2011; 35: 448–56.
36. Gallagher T. K., Baird A. W., Winter D. C. Constitutive basal and stimulated human small bowel contractility is enhanced in obesity. // Ann Surg Innov Res 2009; 3:4.
37. Madrid A. M., Poniachik J., Quera R. Small intestinal clustered contractions and bacterial overgrowth: a frequent finding in obese patients. // Dig Dis Sci 2011; 56: 155–60.
38. Bertrand R. L., Senadheera S., Tanoto A. et al. Serotonin availability in rat colon is reduced during a Western diet model of obesity. // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 303: G 424–34.
39. Mizuno M. S., Crisma A. R., Borelli P., et al. Expression of the P2X (2) receptor in different classes of ileum myenteric neurons in the female obese ob/ob mouse. // World J Gastroenterol 2012; 18: 4693–703.
40. Pais R., Ratziu v. Epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease // Rev. Prat. 2012. № 62 (10). p. 1416–1421.
41. Anitha M., Vijay-Kumar M., Sitaraman S. v. et al. Gut microbial products regulate murine gastrointestinal motility via Toll-Like receptor 4 signaling. // Gastroenterology 2012; 143: 1006–16.
42. Маевская Е. А., Кучерявый Ю. А., Маев И. В. Кишечная микрофлора и неалкогольный стеатогепатит: от механизмов патогенеза к патогенетической терапии. // Лечащий врач 2014; 8: c. 1–7.
43. Suares N. C., Ford A. C. Prevalence of, and risk factors for, chronic idiopathic constipation in the community: systematic review and meta-analysis. // Am J Gastroenterol 2011; 106: 1582–91.
44. Pare P. The approach to diagnosis and treatment of chronic constipation: suggestions for a general practitioner. // Can Gastroenterol 2011; 25 (Suppl B): 36B-40B.
45. Linetzky Waitzberg D., Alves Pereira C. et al. Microbiota benefits after inulin and partially hydrolized guar gum supplementation: a randomized clinical trial in constipated women. // Nutr Hosp 2012; 27: 123–9.
46. Papathanasopoulos A., Camilleri M. Dietary fiber supplements: effects in obesity and metabolic syndrome and relationship to gastrointestinal functions. // Gastroenterology 2010; 138: 65–72.