Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включающие язвенный колит, болезнь Крона и неопределенный колит, являются важной медико-социальной проблемой, требующей пожизненной терапии, снижающей качество жизни и приводящей к временной нетрудоспособности, госпитализациям, оперативным вмешательствам [1], инвалидизации, нарушению психоэмоционального состояния [2] и повышению риска злокачественных новообразований.

В связи с этим в ежедневной практике врача-гастроэнтеролога особую важность приобретает вопрос о том, на какие целевые точки ориентироваться при ведении пациента и назначении индукционной и поддерживающей терапии.

Так, в одном из исследований выделяли краткосрочные цели: отсутствие симптомов, улучшение работоспособности, в том числе дома, качества жизни и нормализация эндоскопической картины, а также долгосрочные: предотвращение оперативного вмешательства в будущем, профилактика осложнений из-за длительного приема лекарственных средств, терапия без системных глюкокортикоидов, предотвращение обострений ВЗК [3].

Авторы другой статьи подчеркивают, что в прошлое уходит подход, при котором лечащий врач ориентировался на наличие либо отсутствие симптомов и уровень С-реактивного белка (СРБ); современное развитие гастроэнтерологии в первую очередь требует достижения глубокой ремиссии, что является частью проактивной тактики и способствует профилактике временной и стойкой нетрудоспособности [4].

Традиционно выделяют ремиссии следующих уровней при ВЗК:

• клинико-лабораторную (которая оценивается по выраженности симптомов, показателям СРБ и фекального кальпротектина)
• эндоскопическую
• гистологическую ремиссию (ГР)

Наиболее актуальными и полными клиническими рекомендациями по определению различных форм ремиссии при ВЗК является обновленная в 2021 г. The Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE-II) («Выбор терапевтических целей при воспалительных заболеваниях кишечника»). Так, в данном руководстве разделяют клинический ответ (т.е. снижение симптомов – боли в животе и частоты стула при болезни Крона, гематохезии и частоты дефекации при язвенном колите), который является немедленной целью, и клиническую ремиссию, которую относят к среднесрочным целям и определяют как отсутствие симптомов (у взрослых с болезнью Крона – это интенсивность боли ≤1 балл по шкале PRO2 и частота стула до 3 раз в сутки, при язвенном колите – отсутствие крови в стуле и нормализация его частоты). Недостижение обоих показателей требует эскалации терапии, при этом в руководстве подчеркивается, что данные критерии нельзя использовать в качестве долгосрочных целей. При определении долгосрочной цели основная роль принадлежит эндоскопической ремиссии, в руководстве приводится подробное определение с использованием валидированных шкал. У детей дополнительно к основным долгосрочным целям относят восстановление нормального физического развития. Подробный анализ целевых показателей приведен также для лабораторных маркеров активного воспаления [5].

Далее следует утверждение о том, что ГР не является целью терапии ни при язвенном колите, ни при болезни Крона, однако при первом она может быть использована для уточнения эндоскопической ремиссии и расцениваться как более глубокий уровень заживления [5].

Парадоксальным выглядит то, что в структурированном и точном документе не только дается нечетко сформулированная рекомендация (нет указаний на то, как влияет на тактику ведения пациента наличие или отсутствие ГР), но и отсутствует само определение понятия.

В данной статье рассмотрены типичные для ВЗК морфологические изменения, а также различные подходы к определению ГР, выполнен обзор существующих шкал для определения гистологической активности язвенного колита и болезни Крона, проанализирована роль сохраняющейся гистологической активности при эндоскопической ремиссии по данным литературы.

Гистологическое строение слизистой толстой кишки в норме и при воспалительных заболеваниях кишечника

Для того чтобы перейти к определению гистологической ремиссии и рассмотреть связанные с этим практические вопросы и существующие неоднозначные моменты, необходимо четко понимать, какие изменения в биопсии тонкой и толстой кишки характерны для болезни Крона и язвенного колита.

В норме (рис. 1) крипты толстой кишки имеют одинаковую толщину и располагаются на равном расстоянии друг от друга, словно пробирки в штативе. Так как слизистая толстой кишки контактирует с внешней средой (просвет кишечника, содержащий внушительное количество антигенов), а также является одним из ключевых органов иммунной системы благодаря лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, логично предположить, что в собственной пластинке слизистой всегда будет присутствовать некоторое количество клеток гемопоэтического ряда: лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы. Единичные нейтрофилы могут определяться в правых отделах, преимущественно в слепой и восходящей ободочной кишке. Отличительной особенностью нормального клеточного состава слизистой толстой кишки является наличие двух градиентов: снижение клеточности собственной пластинки от ее поверхности к базальным отделам, а также от проксимальных отделов к дистальным. Связано это тем, что основные иммунноопосредованные процессы происходят в илеоцекальной зоне. Именно там из-за естественного анатомического сужения замедляется ток кишечного содержимого, что увеличивает время контакта слизистой с антигенами инфекционного и пищевого происхождения. Кроме того, в данной области сконцентрированы пейеровы бляшки, отвечающие за основные иммунологические реакции в кишечнике [6].

При дебюте ВЗК возникает фокальный активный колит, т.е. очаговая инфильтрация собственной пластинки нейтрофилами, как правило, с криптитами (наличие нейтрофилов в криптальном эпителии), при этом могут возникать крипт-абсцессы (нейтрофилы в просвете крипт) и эрозии. Аналогичные изменения могут возникать при неспецифических острых кишечных инфекциях либо при лекарственном колите, например на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств. И лишь с течением времени как болезнь Крона, так и язвенный колит начинают отличаться от других форм колитов хроническим крипт-деструктивным воспалением. Это означает, во-первых, очаговую или диффузную потерю одновременно одного из или обоих типов градиента: число лимфоцитов и плазмоцитов становится одинаковым во всей толще собственной пластики и в ряде случаев в левых отделах толстой кишки плотность воспалительной инфильтрации превышает либо равна плотности правых отделов. Во-вторых, происходит разной степени выраженности деформация крипт, наблюдается их ветвление, в дистальных отделах толстой кишки может возникнуть панетоклеточная метаплазия базальных отделов крипт (рис. 2). Эозинофилы также присутствуют, однако они не являются преобладающими клетками.

На фоне успешно проводимой терапии первыми из воспалительного инфильтрата постепенно уходят нейтрофилы: последовательно эпителизируются язвы и эрозии, исчезают крипт-абсцессы, снижается число криптитов, а затем и нейтрофилов в собственной пластинке. На фоне уменьшения количества нейтрофилов могут начать преобладать эозинофилы, однако под воздействием терапии и их количество нормализуется.

Далее со временем снижается плотность лимфоплазмоцитарной инфильтрации, и в последнюю очередь восстанавливается архитектура крипт.

Важным является также тот факт, что изменения при язвенном колите носят преимущественно диффузный характер: как воспаление, так и деформация крипт отмечается во всех биоптатах одной локализации, а также они равномерны в пределах одного фрагмента слизистой. При болезни Крона же, напротив, преобладает очаговость патологических признаков, т.е. в одном биоптате либо в разных биоптатах одной локализации сочетаются участки измененной и нормальной слизистой [6–13].

Роль сохранения гистологической активности при эндоскопической ремиссии воспалительных заболеваниях кишечника

Возвращаясь к теме, изначально затронутой в статье, и к тому нечеткому определению роли ГР в клинической практике, которое дано в STRIDE-II, следует упомянуть, что корреляция между эндоскопической и гистологической ремиссией является предметом исследования многих публикаций, первые из которых появлялись уже на заре развития эндоскопии как метода диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта.

И в многих из них подчеркивается, что норма, наблюдаемая во время колоноскопии, далеко не всегда сопровождается отсутствием воспаления в биоптатах [14–19, 28]. Фактически у 25–37% пациентов с эндоскопически неизмененной слизистой отмечались стойкие гистологические признаки активного процесса [25]. В связи с этим некоторые авторы высказывают предположение, что эндоскопическая ремиссия не отображает в полной мере состояние слизистой кишечника и связанные с этим риски возникновения рецидива и осложнений ВЗК [20–23]. Это логично, учитывая, что под заживлением слизистой (т.е. под эндоскопической ремиссией) подразумевается отсутствие ранимости, крови, эрозий и язв во всех визуализируемых сегментах кишечной слизистой [24], в то время как на гистологическом уровне изменения более разнообразны и не всегда приводят к вышеописанным макроскопическим явлениям.

При этом следует, однако, учитывать, что изменения при болезни Крона носят очаговый характер и в силу этого сильно зависят от того, как и из каких участков слизистой кишечника была выполнена биопсия. Участки нормального гистологического строения чередуются с высокоактивным воспалением, в связи с чем была сформулирована рекомендация не выполнять биопсию для контроля ответа на проводимую терапию при болезни Крона [26]. Именно этим объясняется позиция, сформулированная в STRIDE-II, не использовать ГР в качестве цели при болезни Крона, и по этой же причине в дальнейшем в статье основной фокус сделан на роли ГР у пациентов с язвенным колитом.

Что касается клинического значения ГР, то была показана ее статистически значимая ассоциация с уменьшением вероятности обострения заболевания, возникновения осложнений, госпитализации, колэктомии [14, 34] (в то время как сохранение гистологической активности, напротив, являлось сильным фактором риска колэктомии [33]). Так как ВЗК возникают преимущественно у людей детородного возраста, требует изучения роль ГР в профилактике нежелательных исходов при беременности. Сохранение гистологической активности являлось независимым фактором риска преждевременных родов в национальном исследовании, проведенном в Швеции [35].

Одной из долгосрочных целей терапии при ВЗК является снижение риска возникновения колоректального рака, и роль ГР в канцер-превенции у пациентов с язвенным колитом также была доказана [32].

Подобные результаты были получены и в отношении ГР при болезни Крона. Так, достижение ГР статистически снижало риски неудач в терапии ВЗК при периоде наблюдения 2 года [30].

В то же время в ряде публикаций сделаны противоположные выводы: так, наличие либо отсутствие ГР не влияло на вероятность возникновения рецидива в проспективном исследовании у 129 пациентов с болезнью Крона на протяжении 2 лет [28]. Ретроспективный анализ на 269 пациентах также не показал зависимости вероятности рецидива от наличия либо отсутствия гистологической ремиссии [31]. Иногда анализировались риски осложнений и рецидива в различные сроки после контрольной колоноскопии, и результаты, вероятно, объясняют неоднозначность полученных другими группами данных. К примеру, метаанализ 28 исследований продемонстрировал достоверно более высокую вероятность рецидива в течение 6–12 мес, так же, как и 13 мес и более, у пациентов с сохраняющейся гистологической активностью по сравнению с теми, кто достиг ГР. При этом отсутствовала разница в риске госпитализации в сроки 6–12 мес, однако у пациентов без ГР возрастал риск госпитализации и необходимости в хирургическом лечении после 13 мес наблюдения [29].

Различные подходы к определению гистологической ремиссии

Следует подчеркнуть, что в настоящее время отсутствует единое определение ГР при ВЗК. Достаточно исчезновения из воспалительного инфильтрата нейтрофилов или ГР считается только состояние слизистой, при котором отсутствуют и нейтрофилы, и эозинофилы? Либо более глубокий уровень ремиссии достигается при полной нормализации клеточного состава собственной пластинки?

При этом изучалось влияние различных гистологических изменений на риск рецидива: так, в исследовании была показана ассоциация сохранения базального плазмоцитоза с более коротким безрецидивным периодом [36]. Ограничением при этом является, как правило, небольшая выборка. Так, роль нейтрофилов и эозинофилов в возникновении обострения язвенного колита была продемонстрирована лишь на 26 пациентах [37].

Бесспорным является то, что отсутствие единого определения ГР в значительной мере тормозит изучение его влияния на исходы при ВЗК. До тех пор пока отсутствует унифицированный подход, невозможно сравнение результатов различных исследовательских групп между собой.

Шкалы для оценки степени гистологической активности

Решить проблему неопределенности понятия ГР в клинической практике, а также в клинических исследованиях помогает введение шкал оценки гистологической активности для ВЗК.

В настоящее время предложено около 30 оценочных шкал как для язвенного колита, так и для болезни Крона [38, 39].

Как уже обсуждалось ранее, гистологическая оценка эффективности терапии при болезни Крона является нецелесообразной, поэтому подробно мы рассмотрим 2 из наиболее часто употребимых шкал оценки гистологической активности язвенного колита: шкалу Гебойса и индекс Нэнси.

Шкала Гебойса (см. таблицу), опубликованная в 2000 г., используется при проведении клинических исследований. В ее основе лежит балльная оценка: выставляется двузначный балл, соответствующий наиболее «активным» изменениям в наиболее пораженном сегменте толстой кишки. При этом оценке подлежат все те изменения, о которых речь шла в разделе, посвященном гистологическим изменениям при ВЗК: изменение архитектуры крипт, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, эозинофилы, нейтрофилы в собственной пластинке и в эпителии, деструкция крипт и наличие эрозий и язв [27]. Возможным ограничением для внедрения в клиническую практику является ее

Индекс Нэнси был разработан в 2017 г. [40]. Доказана его высокая корреляция со шкалой Гебойса, однако данная оценочная система гораздо лаконичнее, имеет меньше переменных и легко запоминается (рис. 3).

По сути, это пятиступенчатый алгоритм, который оценивает наличие/отсутствие изменений в слизистой толстой кишки, начиная с варианта наиболее высокой активности: при определении в биоптате грануляционной ткани выставляется грейд 4, в противном случае последовательно оцениваются наличие и степень выраженности острой воспалительной инфильтрации (нейтрофилы) и хронической инфильтрации (плазмоциты, лимфоциты). Отличительной особенностью индекса Нэнси от шкалы Гебойса является то, что при нем не имеет значения эозинофильная инфильтрация.

Выводы

1. Современный подход к лечению пациентов с ВЗК требует оценки различных уровней ремиссии, начиная от первичного клинического ответа, проявляющегося снижением выраженности симптомов, до эндоскопической и в случае язвенного колита – ГР.
2. Несмотря на отсутствие четких клинических рекомендаций, а также определения ГР, накоплено достаточно данных, свидетельствующих о необходимости более детального анализа данной темы. Изучение роли ГР в безрецидивном течении язвенного колита, снижении частоты осложнений, необходимости в госпитализации и хирургическом лечении потенциально открывает новые возможности для более дифференцированной и рациональной проактивной тактики наблюдения и терапии пациентов. Кроме того, требуется четкая формулировка самого понятия ГР.
3. Использование шкал для оценки гистологической активности болезни Крона имеет серьезные ограничения, в первую очередь ввиду очагового характера воспаления. При язвенном колите же, напротив, валидированные системы, такие как шкала Гебойса и индекс Нэнси, являются удобным, легко воспроизводимым и понятным инструментом для стандартизации гистологических заключений, а также для оценки ответа на терапию. Кроме того, использование шкал решает проблему отсутствия единого мнения относительно определения ГР при язвенном колите.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дегтярёва Марина Юрьевна (Marina Yu. Degtiareva) – врач-патологоанатом, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: degtiareva.my@medsigroup.ru
https://orcid.org/0009-0005-9485-9442

Буллих Артем Владимирович (Artem V. Bullih) – кандидат медицинских наук, заведующий Централизованным патологоанатомическим отделением, АО «ГК МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: bullih.av@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0002-2843-5650

Литература

1. Laurain P.A. et al. Incidence of and risk factors for colorectal strictures in ulcerative colitis: a multicenter study // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 19. P. 1899–1905.
2. Cohen B.L. et al. Fatigue is highly associated with poor healthrelated quality of life, disability and depression in newly diagnosed patients with inflammatory bowel disease, independent of disease activity // Aliment. Pharmacol. Ther. 2014. Vol. 39. P. 811–822.
3. Peek-Kuijt N.M.S. et al. Treatment goals in IBD: a perspective from patients and their partners // PEC Innov. 2022. Vol. 1. Suppl. 3. Article ID 100034.
4. Chateau T., Peyrin-Biroulet L. Evolving therapeutic goals in Crohn’s disease management // United European Gastroenterol. J. 2020. Vol. 8, N 2. P. 133–139.
5. Turner D. et al.; International Organization for the Study of IBD. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target Strategies in IBD // Gastroenterology. 2021 Vol. 160, N 5. P. 1570–1583.
6. Eidelman S., Lagunoff D. The morphology of the normal human rectal biopsy // Hum. Pathol. 1972. Vol. 3, N 3. P. 389–401.
7. Ordas I. et al. Ulcerative colitis // Lancet. 2012. Vol. 380, N 9853. P. 1606–1619.
8. Soucy G. et al. Clinical and pathological analysis of colonic Crohn’s disease, including a subgroup with ulcerative colitis-like features // Mod. Pathol. 2012. Vol. 25, N 2. P. 295–307.
9. Farmer R.G., Easley K.A., Rankin G.B. Clinical patterns, natural history, and progression of ulcerative colitis: a long-term follow-up of 1116 patients // Dig. Dis. Sci. 1993. Vol. 38. P. 1137–1146.
10. Washington K. et al. Histopathology of ulcerative colitis in initial rectal biopsy in children // Am. J. Surg. Pathol. 2002. Vol. 26. P. 1441–1449.
11. Spiliadis C.A., Lennard-Jones J.E. Ulcerative colitis with relative sparing of the rectum: clinical features, histology, and prognosis // Dis. Colon Rectum. 1987. Vol. 30. P. 334–336.
12. Robert M.E. et al. Patterns of colonic involvement at initial presentation in ulcerative colitis: a retrospective study of 46 newly diagnosed cases // Am. J. Clin. Pathol. 2004. Vol. 122. P. 94–99.
13. Yantiss R.K., Odze R.D. Pitfalls in the interpretation of nonneoplastic mucosal biopsies in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 890–904.
14. Riley S.A. et al. Microscopic activity in ulcerative colitis: what does it mean? // Gut. 1991. Vol. 32. P. 174–178.
15. Rosenberg L. et al. Histologic markers of inflammation in patients with ulcerative colitis in clinical remission // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 11. P. 991–996.
16. Korelitz B.I. Mucosal healing as an index of colitis activity: back to histological healing for future indices // Inflamm. Bowel Dis. 2010. Vol. 16. P. 1628–1630.
17. Peyrin-Biroulet L. et al. Histologic healing in inflammatory bowel disease clinical practice: a reliable target? // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 13, N 6. P. 1211–1212.
18. Dick A.P. et al. Persistence of mucosal abnormality in ulcerative colitis // Gut. 1966. Vol. 7. P. 355–360.
19. Truelove S.C., Richards W.C. Biopsy studies in ulcerative colitis // Br. Med. J. 1956. Vol. 1. P. 1315–1318.
20. Lemmens B. et al. Correlation between the endoscopic and histologic score in assessing the activity of ulcerative colitis // Inflamm. Bowel Dis. 2013. Vol. 19. P. 1194–1201.
21. Gomes P. et al. Relationship between disease activity indices and colonoscopic findings in patients with colonic inflammatory bowel disease // Gut. 1986. Vol. 27. P. 92–95.
22. Florén C.H. et al. Histologic and colonoscopic assessment of disease extension in ulcerative colitis // Scand. J. Gastroenterol. 1987. Vol. 22. P. 459–462.
23. Travis S.P.L. et al. Review article: defining remission in ulcerative colitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 34. P. 113–124.
24. D’Haens G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 763–786.
25. Bryant R. et al. Systematic review: histological remission in inflammatory bowel disease. Is «complete» remission the new treatment paradigm? // J. Crohns Colitis. 2014. Vol. 8, N 12. P. 1582–1597.
26. Pouw R.E. et al. Endoscopic tissue sampling. Part 2. Lower gastrointestinal tract. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline // Endoscopy. 2021 Vol. 53, N 12. P. 1261–1273.
27. Geboes K. et al. A reproducible grading scale for histological assessment of inflammation in ulcerative colitis // Gut. 200. Vol. 47. P. 404–409.
28. Hu A. et al. Ileal or colonic histologic activity is not associated with clinical relapse in patients with Crohn’s disease in endoscopic remission // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 19, N 6. P. 1226–1233.
29. Shehab M. et al. Histological remission and activity as predictor of relapse, hospitalization, and surgery in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis // J. Crohns Colitis. 2023. Vol. 17, suppl. 1. P. i404.
30. Hyuk Yoon. Histologic remission is associated with lower risk of treatment failure in patients with Crohn disease in endoscopic remission // Inflamm. Bowel Dis. 2021. Vol. 27, N 8. P. 1277–1284.
31. Narula N. et al. Histologic remission does not offer additional benefit for ulcerative colitis patients in endoscopic remission // Aliment. Pharmacol. Ther. 2020. Vol. 52. P. 1676–1682.
32. Rutter M. et al. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. P. 451–459.
33. Hefti M. et al. Severity of inflammation as a predictor of colectomy in patients with chronic ulcerative colitis // Dis. Colon Rectum. 2009. Vol. 52. P. 193–197.
34. Lichtenstein G.R., Rutgeerts P. Importance of mucosal healing in ulcerative colitis // Inflamm. Bowel Dis. 2010. Vol. 16. P. 338–346.
35. Marild K. et al. Histological remission in inflammatory bowel disease and risk of adverse pregnancy outcomes: a nationwide study // EClinicalMedicine. 2022. Vol. 7, N 53. Article ID 101722.
36. Bitton A. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis // Gastroenterology. 2001. Vol. 120. P. 13–20.
37. Azad S. Biological and histological parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis: a prospective study // Saudi J. Gastroenterol. 2011. Vol. 17. P. 194–198.
38. Mosli M.H. et al. Histologic scoring indices for evaluation of disease activity in ulcerative colitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 5. CD011256.
39. Magro F.J. et al. ECCO position on harmonisation of Crohn’s disease mucosal histopathology // J. Crohns Colitis. 2022. Vol. 16, N 6. P. 876–883.
40. Marchal-Bressenot A. et al. Development and validation of the Nancy histological index for UC // Gut. 2017. Vol. 66. P. 43–49.