Введение

В клинической практике гастроэнтеролога встречаются пациенты, у которых по симптомам, эндоскопической и гистологической картине в целом можно выставить диагноз острой кишечной инфекции, болезни Крона либо целиакии, только какой-то нюанс при этом все равно вызывает сомнения и беспокойство. Вероятно, этот нюанс в том, что у пациента слишком часто рецидивируют острые кишечные инфекции либо те бактериальные энтероколиты, которые, как правило, самостоятельно проходят в течение нескольких дней, носят затяжной характер и требуют антибиотикотерапии. Бывает, что типичные проявления язвенного колита выявлены у 2-месячного ребенка или у взрослого пациента с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), но ни одна из общепринятых схем лечения не дает клинико-лабораторного улучшения. В подобных случаях следует в первую очередь рассмотреть другие варианты диагноза, включая первичные иммунодефициты (ПИД), насколько бы порой парадоксально это ни выглядело.

Объясняется такой подход тем, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) содержит мощный орган иммунной системы – MALT (mucosa-associated lymphoid tissues), лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками, которая вместе с лимфатическими сосудами брыжейки составляет GALT (gut-associated lymphoid tissues) – лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником. Во многих публикациях подчеркивают уникальность данного образования, которое закладывается еще в эмбиогенезе, а после рождения постепенно формируется под влиянием микробиоты, достигая пика у молодых взрослых (в возрасте около 20 лет), и далее постепенно уменьшается в объеме, не теряя своего значения в функционировании ключевых механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунитета [3, 15, 26, 42].

Следовательно, при выпадении либо дефиците одного либо нескольких звеньев иммунной системы можно ожидать нарушений со стороны слизистой ЖКТ. При этом описано более 350 вариантов ПИД, и этот список постоянно пополняется [47]. Часть из них выделены в известные синдромы, многие же смогли быть определены лишь у нескольких пациентов в мире благодаря современным методам молекулярно-генетических исследований. Частота вовлеченности пищеварительной системы при этом отличается у разных иммунодефицитов.

Диарея является наиболее часто встречаемым симптомом со стороны ЖКТ, причем механизмы ее развития различны, о чем пойдет речь далее. Отмечаются также гематохезия, боль в животе, перианальное поражение в виде свищей и абсцессов, а также рецидивирующий афтозный стоматит [10, 22, 33, 36]. В данной статье мы рассмотрим возможные варианты проявления ПИД со стороны пищеварительной системы, остановимся подробно на симптомах наиболее распространенных синдромов, а также кратко рассмотрим основные подходы в их лечении, далее сакцентируем внимание на клинических и гистологических признаках, которые позволят врачам заподозрить ПИД у пациента.

Варианты проявлений первичных иммунодефицитов со стороны пищеварительной системы

1. Инфекционные процессы. Подозрительными в отношении иммунодефицитов следует считать эзофагиты, гастриты и энтероколиты, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, а также затяжные, рецидивирующие и оппортунистические инфекции. При условии исключения инфекции, ассоциированной с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у таких пациентов велика вероятность одного из первичных иммунодефицитов. Логично предположить, что при дефекте В-клеточного звена иммунитета (самые часто встречаемые примеры – общий вариабельный дефицит, селективный дефицит IgA, Х-сцепленная агаммаглобулинемия [43]) следует ожидать преобладания бактериальных и протозойных инфекций, а также паразитозов.

   Лидером по частоте встречаемости при этом является Giardia lamblia, среди других патогенов выделяют Cryptosporidium, Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Entamoeba histolytica, из вирусов возможны Norovirus, цитомегаловирус, вирус Коксаки. Для комбинированных Т- и В-клеточных иммунодефицитов, таких как cиндром гипер-IgМ и тяжелый комбинированный иммунодефицит, характерны бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, а на фоне нарушения фагоцитоза (например, при хронической гранулематозной болезни) возбудителями чаще всего являются бактерии и грибки [6, 20, 24, 25, 43, 47, 52]

2. Доброкачественная нодулярная лимфоидная гиперплазия. Данное состояние связано наиболее часто с дисгаммаглобулинемиями и характеризуется наличием множественных, нередко сливных узелков диаметром 2–10 мм в слизистой тонкой кишки, реже – в толстой и прямой, а также в двенадцатиперстной кишке, желудке. В ряде случаев удается выделить этиологические факторы: персистирующий лямблиоз, вирусные инфекции, Helicobacter pylori. Сама по себе нодулярная лимфоидная гиперплазия может являться причиной боли в животе и/или диареи, в редких случаях она приводит к обструкции либо инвагинации кишечной трубки [8, 9, 16, 17, 41]
3. ВЗК-, целиакиеподобные проявления. Целая гетерогенная группа ПИД может клинически, эндоскопически и гистологически имитировать болезнь Крона, язвенный колит и целиакию, в том числе перианальное поражение, формирование стриктур, фистул и межкишечных абсцессов [1, 27, 31, 38, 44]. Далее мы рассмотрим, какие признаки помогают клиническим врачам, а также патологоанатомам проводить дифференциальную диагностику, а также обсудим взаимосвязь целиакии и селективного дефицита IgA
4. Неоплазии. Ряд ПИД ассоциирован с повышенным риском возникновения как солидных опухолей, так и новообразований из лимфоидной и гемопоэтической ткани. Самым частым вариантом неоплазий является аденокарцинома желудка, в том числе в молодом возрасте, за ней следуют колоректальный рак и аденокарцинома толстой кишки. Увеличена у таких пациентов и частота встречаемости неходжкинских лимфом различных локализаций [22, 30, 31, 47]

Клинические особенности и общие подходы к терапии наиболее распространенных первичных иммунодефицитов

Селективный дефицит IgA

Данный ПИД является самым часто встречаемым: в зависимости от популяции заболеваемость составляет от 1:100 до 1:1000. Характеризуется он резким снижением продукции секреторного IgA, который отвечает за местный иммунитет слизистых оболочек, на фоне нормального либо повышенного уровня иммуноглобулинов остальных классов у пациентов старше 4 лет (у детей младшего возраста возможен транзиторный дефицит IgA, в связи с чем не рекомендовано выставление диагноза ПИД в данной группе). Следовательно, при данном ПИД можно ожидать частых и рецидивирующих кишечных инфекций, что и происходит на практике, причем самым распространенным возбудителем является Giardia lamblia.

Однако большинство пациентов являются бессимптомными, у некоторых же, кроме инфекционных гастроэнтеритов, развиваются такие проявления, как рецидивирующие респираторные инфекции, аутоиммунные заболевания, отмечается хоть и слабое, но статистически значимое повышение риска неоплазий. Типичной для данного ПИД является нодулярная лимфоидная гиперплазия. У части пациентов поражается печень, наиболее часто развивается первичный билиарный холангит. Описаны также воспалительные изменения в кишечнике, напоминающие ВЗК [14, 40, 50, 51].

Велика ассоциация селективного иммунодефицита IgA с различными аутоиммунными заболеваниями: сахарным диабетом 1-го типа, системной красной волчанкой, тиреоидитами, однако особое клиническое значение имеет его сочетание с целиакией. При селективном дефиците IgA в 8 раз (по данным других авторов, в 10–20 раз) повышен риск глютеновой энтеропатии, что следует иметь в виду при диагностике последней. Ведь самым часто используемым серологическим маркером целиакии являются IgA к тканевой трансглутаминазе ввиду высоких специфичности и чувствительности, а также легкой воспроизводимости в лаборатории. Однако на фоне ПИД результат будет ложноотрицательным, поэтому в основные мировые клинические рекомендации по целиакии внесен пункт о необходимости проведения параллельно серологического теста на уровень общего IgA, чтобы при необходимости дополнить исследование определением IgG к тканевой трансглутаминазе и эндомизию [2, 13, 18].

Селективный дефицит IgA не требует лечения, при затяжных бактериальных инфекциях, а также при лямблиозе применяется этиотропная антибиотикотерапия, при возникновении прочих осложнений назначается соответствующее лечение [54].

Общий вариабельный иммунодефицит

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД) – это группа иммунодефицитов, характеризующаяся потерей функции В-клеточного звена иммунитета с нарушением дифференцировки преВ-клеток в плазмоциты, при этом отмечаются значительное снижение уровня IgM и вариабельная недостаточность других классов иммуноглобулинов.

Дебют заболевания происходит, как правило, во взрослом возрасте, у пациентов отмечаются рецидивирующие инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные заболевания, солидные злокачественные опухоли и лимфомы. В пищеварительном тракте зачастую отмечается гранулематозное воспаление, возможна атрофия ворсинок тонкой кишки, напоминающая целиакию, в ряде случаев изменения имитируют лимфоцитарный либо коллагенозный колит. У таких пациентов развивается тяжелая диарея с мальнутрицией, приводящая к быстрой потере массы тела. Диарея имеет смешанный этиопатогенез: за счет аутоиммунного воспалительного процесса в кишечной слизистой, а также за счет бактериальных, вирусных и протозойных инфекций нередко отмечается синдром избыточного бактериального роста. У 10% пациентов происходит поражение печени, чаще всего с развитием аутоиммунного гепатита, первичного билиарного холангита либо неспецифического хронического гепатита, цирроза, при этом описано статистически значимое снижение выживаемости, а также высокий риск рецидива после трансплантации печени [34]. У пациентов с ОВИД нередко возникают злокачественные новообразования, главным образом вирус Эпштейна–Барр-негативные В-клеточные лимфомы [5, 23, 32, 33, 55, 56].

Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов, применяемая при ОВИД, не улучшает симптомы со стороны кишечника. Использование глюкокортикоидов в лечении ВЗК-подобных энтероколитов повышает риск инфекций. Положительный эффект описан при применении инфликсимаба, адалимумаба, ведолизумаба, 5-аминосалицилатов, азатиоприна, 6-меркаптопурина, будесонида в капсулах [4, 54, 58].

Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) является дефектом врожденного иммунитета, приводящим к неспособности фагоцитов продуцировать активные формы кислорода и таким образом обезвреживать микроорганизмы. Для пациентов характерны тяжелые рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции, а также развитие хронического гранулематозного воспаления преимущественно в бронхах и легких, желудочно-кишечном и мочевыделительном тракте. Наследование наиболее часто Х-сцепленное, отмечаются также аутосомно-рецессивные формы.

Клинически ХГБ нередко имитирует болезнь Крона за счет афтозного стоматита, перианального поражения, формирования свищей, межкишечных абсцессов, воспалительных псевдополипов. Вовлекаться при этом может любой отдел ЖКТ с наиболее частым поражением толстой кишки. Дифференциальная диагностика с ВЗК возможна по биопсии: отмечаются скопления в собственной пластинке слизистой желтовато-коричневых (так называемых пигментированных) макрофагов. Возможно развитие абсцессов печени.

При терапии системными глюкокортикоидами, а также будесонидом в капсулах отмечается временный положительный эффект с быстрым наступлением рецидива, в ряде случаев применяется аллогенная трансплантация костного мозга. Бактериальные и грибковые инфекции требуют этиотропной терапии, при абсцессах печени лечение проводят глюкокортикоидами [12, 20, 21, 49].

IPEX и APECED

Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked, IPEX), а также аутоиммунная полиэндокринопатия–кандидоз-эктодермальная дистрофия (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy, APECED) являются двумя синдромами, манифестирующими у детей раннего возраста и проявляющимися аутоиммунными заболеваниями ЖКТ, из которых самым тяжелым является аутоиммунная энтеропатия, приводящая к выраженной мальабсорбции. Диарея, как правило, водянистая, однако возможна и примесь крови. Гистологически аутоиммунная энтеропатия может протекать в виде паттернов, напоминающих ВЗК, целиакию, реакцию «трансплантат против хозяина» либо сочетать в себе признаки всех этих заболеваний. Нередко отмечается эозинофилия слизистой.

Терапию аутоиммунной энтеропатии начинают, как правило, с применения стероидов, в литературе описаны случаи положительного эффекта на фоне приема ведолизумаба, адализумаба [7, 19, 37, 57].

Признаки, позволяющие заподозрить первичный иммунодефицит у гастроэнтерологического пациента

В 2014 г. коллективом британских авторов было предложено мнемоническое правило Young age MATTERS MOST [7]. При наличии одного из нижеперечисленных признаков и более следует заподозрить, что у пациента с клинико-лабораторными, эндоскопическими и гистологическими изменениями, соответствующими ВЗК, вероятно, отмечается ПИД. Расшифровывается данная фраза следующим образом:

• Young age onset – манифестация в раннем возрасте, особенно у детей до 2 лет (для большинства ПИД, но не для всех. Так, ОВИД проявляет себя чаще всего у взрослых в возрасте 20–40 лет)
• Multiple family members and consanguinity – случаи схожих симптомов у членов семьи, в том числе подтвержденный ПИД, преобладание признаков заболевания у мужчин в роду, а также наличие близкородственных браков
• Autoimmunity – аутоиммунные заболевания: цитопении, системные, поражение сосудов, кожи и волос (проявляется алопецией), суставов, мышц, эндокринных желез, желудка, первичный билиарный холангит
• Thriving failure – задержка в развитии (актуально для детей)
• Treatment with conventional medication fails – отсутствие эффекта от стандартных схем лечения ВЗК, включая энтеральное питание, глюкокортикоиды, биологическую терапию
• Endocrine concerns – различные эндокринопатии, наиболее часто сахарный диабет 1-го типа и тиреоидиты
• Reccurrent infections or unexplained fever – рецидивирующие инфекции или необъяснимая лихорадка
• Severe perianal disease – тяжелое поражение перианальной области в виде свищей и рецидивирующих парапроктитов
• Macrophage activation syndrome and hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) – синдром активации макрофагов и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
• Obstruction and atresia of intestine ‐ пороки развития кишечника: атрезия или обструкция
• Skin lesions, dental and hair abnormalities – поражение кожи, аномалии зубов и волос: экзема, эритродерма, буллезный эпидермолиз, гранулемы в коже, пиодерма, фолликулиты, дисплазия, неправильный рост волос и ногтей, аутоиммунные заболевания, васкулит. Пороки развития зубочелюстной системы и лицевого черепа
• Tumours – опухоли, преимущественно лимфомы, а также новообразования щитовидной железы и гамартомы

К прочим признакам относятся гиперэозинофилия и повышение уровня сывороточного IgE, патология лимфоидных органов (спленомегалия, гнойные лимфадениты) [10, 11, 36].

Вероятные признаки первичного иммунодефицита в биопсии

Так как любые гистологические изменения логичны и исходят из причины воспаления, а также его длительности, на основании вышеизложенного можно сделать выводы о том, что для ПИД в биопсиях ЖКТ могут быть характерны:

1. Наличие фокального активного энтерита либо колита. Настораживающей должна быть в первую очередь ситуация, когда при выполнении повторной биопсии спустя месяцы после первичного исследования полностью отсутствуют признаки хронизации процесса (такие как очаговая, «пятнистая» лимфоплазмоцитарная инфильтрация, базальный плазмоцитоз, деформация и ветвление крипт, панетоклеточная метаплазия базальных отделов крипт в левых отделах кишечника, виллиформность поверхности слизистой, пилорическая метаплазия в подвздошной кишке) при сохранении очагового активного воспаления, при условии, что каждый раз была выполнена множественная ступенчатая биопсия и, таким образом, минимизирована вероятность погрешности из-за малого количества материала. Это с большой вероятностью свидетельствует о рецидивирующих острых кишечных инфекциях
2. Признаки возбудителей-оппортунистов, простейших: внутриядерные и внутрицитоплазматические включения цитомегаловируса, характерные для вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа, изменения в биоптатах из язв пищевода, лямблиоз, криптоспоридиоз, криптококкоз, инвазивный кандидоз и актиномикоз, амебиаз, кишечный спирохетоз, инфекция Mycobacterium avium/intracellulare – в отсутствие данных о наличии вторичного иммунодефицита
3. Нодулярная лимфоидная гиперплазия, которую в ряде случаев следует дифференцировать со злокачественным лимфопролиферативным заболеванием
4. Увеличение числа апоптозов
5. Гистологическая картина атрофического дуоденита без увеличения числа межэпителиальных лимфоцитов либо со слабо выраженным, зачастую очаговым межэпителиальным лимфоцитозом без акцентуации в зоне верхушек ворсин, что может наблюдаться в первую очередь при целиакиепододобном паттерне аутоиммунной энтеропатии либо при общем вариабельном иммунодефиците
6. Отсутствие либо резкое снижение в собственной пластинке слизистой числа плазмоцитов – признак общего вариабельного иммунодефицита
7. Наличие большого количества гранулем в биоптатах слизистой кишечника, что менее характерно для болезни Крона, чем для ПИД
8. Пигментированные макрофаги

Заключение

Проявления ПИД со стороны пищеварительной системы разнообразны, включают рецидивирующие и затяжные кишечные инфекции, доброкачественную лимфоидную гиперплазию, опухоли, как эпителиальные, так и лимфомы, а также изменения, напоминающие ВЗК и целиакию.

Наличие атипичных симптомов заболеваний ЖКТ, манифестация в раннем возрасте, отсутствие эффекта от полноценно проводимого лечения позволяют лечащему врачу заподозрить у пациента ПИД, а знание морфологом гистологических особенностей при различных формах иммунодефицитов является важным подспорьем в диагностике. Следует помнить о роли сбора семейного анамнеза, акцентировании внимания на сопутствующих патологиях кожи, волос и ногтей, заболеваниях эндокринной системы и необъяснимой лихорадки, важности осмотра гастроэнтерологом перианальной области. Своевременное выявление пациентов с ПИД позволяет применить эффективные методы терапии, снижает смертность, а также служит профилактикой возникновения опухолевых заболеваний. При этом требуются комплексный подход и тесное взаимодействие гастроэнтерологов, морфологов, иммунологов и генетиков. Не вызывает сомнения тот факт, что тема требует более широкого освещения в профессиональных кругах с целью повышения уровня настороженности среди врачей общей практики, терапевтов, гастроэнтерологов и патологоанатомов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дегтярёва Марина Юрьевна (Marina Yu. Degtiareva) – врач-патологоанатом, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: degtiareva.my@medsigroup.ru
https://orcid.org/0009-0005-9485-9442

Буллих Артем Владимирович (Artem V. Bullih) – кандидат медицинских наук, заведующий Централизованным патологоанатомическим отделением, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: bullih.av@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0002-2843-5650

Литература

1. Green P.H.R. et al. AGA clinical practice update on management of refractory celiac disease: expert review // Gastroenterology. 2022. Vol. 163, N 5. P. 1461–1469
2. Rubio-Tapia A. et al. American College of Gastroenterology Guidelines Update: Diagnosis and Management of Celiac Disease // Am. J. Gastroenterol. 2023. Vol. 118, N 1. P. 59–76
3. Silva-Sanchez A., Randall T.D. anatomical uniqueness of the mucosal immune system (GALT, NALT, iBALT) for the induction and regulation of mucosal immunity and tolerance // Mucosal Vaccines. Elsevier, 2020. P. 21–54
4. Chua I. et al. Anti-tumour necrosis factor-alpha therapy for severe enteropathy in patients with common variable immunodeficiency (CVID) // Clin. Exp. Immunol. 2007. Vol. 150, N 2. P. 306–311
5. Byrne M.F., Royston D., Patchett S.E. Association of common variable immunodeficiency with atypical collagenous colitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 15, N 9. P. 1051–1053
6. Costa-Carvalho B.T. et al. Attending to warning signs of primary immunodeficiency diseases across the range of clinical practice // J. Clin. Immunol 2014. Vol. 34, N 1. P. 10–22
7. Gentile N.M., Murray J.A., Pardi D.S. Autoimmune enteropathy: a review and update of clinical management // Curr. Gastroenterol. Rep. 2012. Vol. 14, N 5. P. 380–385
8. van Schewick C.M. et al. Bowel histology of CVID patients reveals distinct patterns of mucosal inflammation // J. Clin. Immunol. 2022. Vol. 42, N 1. P. 46–59
9. Lin R. et al. Clinicopathological and ileocolonoscopic characteristics in patients with nodular lymphoid hyperplasia in the terminal ileum // Int. J. Med. Sci. 2017. Vol. 14, N 8. P. 750–757
10. Uhlig H.H. et al.; COLORS in IBD Study Group and NEOPICS. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease // Gastroenterology. 2014. Vol. 147, N 5. P. 990–1007.e3
11. Cunningham-Rundles C. Common variable immune deficiency: case studies // Blood. 2019. Vol. 134, N 21. P. 1787–1795
12. Leiding J.W. et al. Corticosteroid therapy for liver abscess in chronic granulomatous disease // Clin. Infect. Dis 2012. Vol. 54, N 5. P. 694–700
13. Villalta D. et al. Diagnostic accuracy of IgA anti-tissue transglutaminase antibody assays in celiac disease patients with selective IgA deficiency // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. Vol. 1109. P. 212–220
14. Basyigit S. et al. Diffuse intestinal nodular lymphoid hyperplasia in an immunoglobulin-A-deficient patient with Helicobacter pylori infection // Endoscopy 2014. Vol. 46, suppl. 1. P. E568–E569
15. Arrazuria R. et al. Diet induced changes in the microbiota and cell composition of rabbit gut associated lymphoid tissue (GALT) // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 14103
16. Khuroo M.S., Khuroo N.S., Khuroo M.S. Diffuse duodenal nodular lymphoid hyperplasia: a large cohort of patients etiologically related to Helicobacter pylori infection // BMC Gastroenterol. 2011. Vol. 11, N 11. P. 36
17. Choi J.H. et al. Diffuse nodular lymphoid hyperplasia of the intestine caused by common variable immunodeficiency and refractory giardiasis // Intern. Med. 2017. Vol. 56, N 3. P. 283–287
18. Al-Toma A. et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders // United European Gastroenterol. J. 2019. Vol. 7, N 5. P. 583–613
19. Masia R. et al. Gastrointestinal biopsy findings of autoimmune enteropathy: a review of 25 cases // Am. J. Surg. Pathol. 2014. Vol. 38, N 10. P. 1319–1329
20. Uzzan M. et al. Gastrointestinal disorders associated with common variable immune deficiency (CVID) and chronic granulomatous disease (CGD) // Curr. Gastroenterol. Rep. 2016. Vol. 18, N 4. P. 17
21. Alimchandani M. et al. Gastrointestinal histopathology in chronic granulomatous disease: a study of 87 patients // Am. J. Surg. Pathol. 2013. Vol. 37, N 9. P. 1365–1372
22. Marciano B.E. et al. Gastrointestinal involvement in chronic granulomatous disease // Pediatrics. 2004. Vol. 114, N 2. P. 462–468
23. Agarwal S., Cunningham-Rundles C. Gastrointestinal manifestations and complications of primary immunodeficiency disorders // Immunol. Allergy Clin North Am. 2019. Vol. 39, N 1. P. 81–94
24. Daniels J.A. et al. Gastrointestinal tract pathology in patients with common variable immunodeficiency (CVID): a clinicopathologic study and review // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31, N 12. P. 1800–1812
25. Barmettler S. et al. Gastrointestinal manifestations in X-linked agammaglobulinemia // J. Clin. Immunol. 2017. Vol. 37, N 3. P. 287–94
26. Ortega Y.R., Adam R.D. Giardia: overview and update // Clin. Infect. Dis 1997. Vol. 25, N 3. P. 545–549
27. Mörbe U.M. et al. Human gut-associated lymphoid tissues (GALT): diversity, structure, and function // Mucosal Immunol. 2021. Vol. 14, N 4. P. 793–802
28. Cannioto Z. et al. IBD and IBD mimicking enterocolitis in children younger than 2 years of age // Eur. J. Pediatr. 2009. Vol. 168, N 2. P. 149–155
29. Singh K., Chang C., Gershwin M.E. IgA deficiency and autoimmunity // Autoimmun. Rev. 2014. Vol. 13, N 2. P. 163–177
30. Zheng B. et al. Immunogenetics of gastrointestinal cancers: a systematic review and retrospective survey of inborn errors of immunity in humans // J. Gastroenterol. Hepatol. 2022. Vol. 37, N 6. P. 973–982
31. Vuyyuru S.K. et al. Immune-mediated inflammatory diseases of the gastrointestinal tract: beyond Crohn’s disease and ulcerative colitis // JGH Open. 2022. Vol. 6, N 2. P. 100–111
32. Bonilla F.A. et al. International Consensus Document (ICON): common variable immunodeficiency disorders // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016. Vol. 4, N 1. P. 38–59
33. Oksenhendler E. et al. Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency // Clin. Infect. Dis. 2008. Vol. 46, N 10. P. 1547–1554
34. Picard C. et al. International Union of Immunological Societies: 2017 primary immunodeficiency diseases committee report on inborn errors of immunity // J. Clin. Immunol. 2018. Vol. 38, N 1. P. 96–128
35. Azzu V. et al. Liver transplantation in adults with liver disease due to common variable immunodeficiency leads to early recurrent disease and poor outcome // Liver Tanspl. 2018. Vol. 24, N 2. P. 171–181
36. Costagliola G., Consolini R. Lymphadenopathy at the crossroad between immunodeficiency and autoinflammation: an intriguing challenge // Clin. Exp. Immunol. 2021. Vol. 205, N 3. P. 288–305
37. Kim E.S. et al. Needs for increased awareness of gastrointestinal manifestations in patients with human inborn errors of immunity // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 698721
38. Robbins G. et al. New treatment option for autoimmune enteropathy: a rare case of intractable diarrhea treated with vedolizumab // ACG Case Rep. J. 2018. Vol. 5. P. e92
39. Joo M. et al. Nodular lymphoid hyperplasia and histologic changes mimicking celiac disease, collagenous sprue, and lymphocytic colitis in a patient with selective IgA deficiency // Pathol. Res. Pract. 2009. Vol. 205, N 12. P. 876–880
40. Hanich T. et al. Nodular lymphoid hyperplasia complicated with ileal Burkitt’s lymphoma in an adult patient with selective IgA deficiency // Int. J. Surg. Case Rep. 2017. Vol. 30. P. 69–72
41. Albuquerque A. Nodular lymphoid hyperplasia in the gastrointestinal tract in adult patients: a review // World J. Gastrointest. Endosc. 2014. Vol. 6, N 11. P. 534–540
42. Cornes J.S. Number, size, and distribution of Peyer’s patches in the human small intestine. Part I. The development of Peyer’s patches / Gut. 1965. Vol. 6, N 3. P. 225–229
43. Smith T., Cunningham-Rundles C. Primary B-cell immunodeficiencies // Hum. Immunol. 2019. Vol. 80, N 6. P. 351–362
44. Malesza I.J. et al. Primary humoral immune deficiencies: overlooked mimickers of chronic immune-mediated gastrointestinal diseases in adults // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 15. P. 5223
45. Dinauer M.C. Primary immune deficiencies with defects in neutrophil function // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2016. Vol. 1. P. 43–50
46. Mogensen T.H. Primary immunodeficiencies with elevated IgE // Int. Rev. Immunol. 2016. Vol. 35, N 1. P. 39–56.
47. Schwimmer D., Glover S. Primary immunodeficiency and the gut // Gastroenterol. Clin. North Am. 2019. Vol. 48, N 2. P. 199–220
48. Aghamohammadi A. et al. Primary immunodeficiency disorders in Iran: update and new insights from the third report of the national registry // J. Clin. Immunol. 2014. Vol. 34, N 4. P. 478–490
49. Gungor T. et al. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study // Lancet. 2014. Vol. 383, N 9915. P. 436–448
50. Yazdani R. et al. Selective IgA deficiency: epidemiology, pathogenesis, clinical phenotype, diagnosis, prognosis and management // Scand. J. Immunol. 2017. Vol. 85, N 1. P. 3–12
51. James S.P. et al. Selective immunoglobulin A deficiency associated with primary biliary cirrhosis in a family with liver disease // Gastroenterology. 1986. Vol. 90, N 2. P. 283–288
52. Lengerich E.J., Addiss D.G., Juranek D.D. Severe giardiasis in the United States // Clin. Infect. Dis. 1994. Vol. 18, N 5. P. 760–763
53. Elnachef N., McMorris M., Chey W.D. Successful treatment of common variable immunodeficiency disorder-associated diarrhea with budesonide: a case report // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102, N 6. P. 1322–1325
54. Swain S. et al. The clinical implications of selective IgA deficiency // J. Transl. Autoimmun. 2019. Vol. 2. Article ID 100025
55. Woodward J.M. et al. The role of chronic norovirus infection in the enteropathy associated with common variable immunodeficiency // Am. J. Gastroenterol 2015. Vol. 110, N 2. P. 320–327
56. Biagi F. et al. The significance of duodenal mucosal atrophy in patients with common variable immunodeficiency: a clinical and histopathologic study // Am. J. Clin. Pathol. 2012. Vol. 138, N 2. P. 185–189
57. Trivedi H.D. et al. Using adalimumab to treat autoimmune enteropathy // ACG Case Rep. J. 2019. Vol. 6, N 11. Article ID e00265
58. Boland B.S. et al. Vedolizumab in patients with common variable immune deficiency and gut inflammation // Am. J. Gastroenterol. 2017. Vol. 112, N 10. P. 1621