Резюме

Проблема генитальных инфекций, инициированная вирусом папилломы человека (ВПЧ), в настоящее является актуальной в связи с высокой контагиозностью и способностью некоторых штаммов ВПЧ к запуску малигнизации. Наиболее перспективное и патогенетически обусловленное звено в борьбе с цервикальной интраэпителиальной дисплазией и раком шейки матки – выявление факторов риска и эпигенетический подход к лечению. В статье представлен собственный клинический опыт ведения пациенток с дисплазиями на основе комплексного эпигенетического подхода.

Введение

Ежегодно раком шейки матки (РШМ) заболевают более 570 тыс. женщин во всем мире, что составляет 6,6% в общей структуре злокачественных опухолей. Это одна из наиболее распространенных форм рака у женщин и причина смерти более 311 тыс. человек в год [1]. Показатель заболеваемости в 2018 г. составил 22,57 на 100 тыс. женского населения. За последнее десятилетие наблюдается тенденция роста данного показателя на 4,47%, средний темп прироста составил около 2,19% в год. По сравнению с другими злокачественными новообразованиями (ЗНО) женской половой сферы (тела матки, яичника) пик заболеваемости раком шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте – 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения) [2]. В России РШМ, так же как и в других странах, остается глобальной проблемой. В нашей стране наблюдаются неуклонный рост заболеваемости инвазивным РШМ и высокие показатели смертности. Общий прирост заболеваемости РШМ в 2005–2017 гг. составил 24,28%. Ежегодно регистрируется более 17 тыс. новых случаев РШМ (17 212 случаев в 2017 г.) со средним возрастом заболевших 52 года [1, 3].

РШМ относится к опухолям, доступным прямой визуализации, что способствует его обнаружению на ранних стадиях заболевания. Развитие РШМ происходит в течение 10–15 лет, и почти всегда этому предшествуют так называемые предраковые заболевания – дисплазия шейки матки, или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN). При CIN наблюдаются диспластические изменения в эпителии, нарушения его слоистости. Ежегодно в мире диагностируется более 40 млн новых случаев дисплазий различной степени выраженности (CIN I–III). Распространенность поражений шейки матки различается в популяциях и составляет для низкой степени интраэпителиального поражения (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL) – 1,5–7,7%, для высокой степени интраэпителиального поражения (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion, HSIL) – 0,4–1,5% [4]. Поскольку CIN – это динамический процесс, может наблюдаться как регрессия, так и прогрессия дисплазий. CIN I регрессирует в 90% случаев [2], тогда как CIN II и CIN III – только в 40 и 33% случаев соответственно. CIN II+ является истинным (облигатным) предраком шейки матки [5].

Причина развития РШМ – вирус папилломы человека (ВПЧ) онкогенных генотипов [6]. В России у большинства пациенток при РШМ обнаруживается ВПЧ 16-го и/или 18-го онкогенного генотипа. Исследование Л.И. Мальцевой и соавт., проведенное среди 245 пациенток, показало, что хронический цервицит с персистирующей ВПЧ-инфекцией (16-й, 18-й типы у каждой третьей женщины) сопровождается появлением CIN I и CIN II у 39% женщин [7].

В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов «барьерного» типа, курение, иммуносупрессия; обсуждается вопрос о влиянии различных инфекций, передаваемых половым путем [8–10].

К настоящему времени накоплено большое количество данных о существенной роли эпигенетических нарушений при опухолевой трансформации цервикального эпителия, которые приводят к инактивации опухоль-супрессорных генов и, как следствие, к повышению риска малигнизации ВПЧ-инфицированных клеток. К сожалению, с помощью терапии полностью устранить ВПЧ невозможно. Наиболее перспективное и патогенетически обусловленное звено в борьбе с CIN и РШМ – выявление факторов риска и эпигенетический подход к лечению дисплазий.

В этой связи представляет большой интерес применение дииндолилметана (продукт конденсации индол-3-карбинола) – вещества, способного одновременно блокировать множество молекулярных механизмов в ВПЧ-трансформированных клетках цервикального эпителия, опосредующих патологическую клеточную пролиферацию и последующий канцерогенез, в том числе аномальные эпигенетические модификации и активность туморогенных опухолевых стволовых клеток. Противоопухолевая активность дииндолилметана в отношении ВПЧ-инфицированных клеток эпителия шейки матки подтверждена в лабораторных экспериментах in vitro и in vivo, а также в клинических исследованиях [11, 12]. В научной литературе дииндолилметан называют «терапевтическим чудом». В рандомизированном клиническом исследовании M.A. Zeligs и соавт. наблюдали высокую частоту клинически значимого улучшения при подтвержденных поражениях CIN II или CIN III при назначении дииндолилметана (ДИМ) перорально в дозе 2 мг/кг в сутки [13, 14]. Вагинальную форму дииндолилметана (Цервикон-ДИМ) отличает уникальная способность распознавать клетки с аномально измененным метаболизмом и действовать на клетки эпителия, инфицированные ВПЧ, независимо от места их локализации и степени опухолевой трансформации. Препарат проникает внутрь ВПЧ-инфицированных клеток и через активацию молекулярно-генетических механизмов запускает процесс их физиологической гибели – апоптоз.

Цель исследования – представить опыт лечения пациенток с LSIL, HSIL, цервицитом, ассоциированных с ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР), на основе эпигенетического подхода к терапии.

Материал и методы

В Центре женского здоровья Клинико-диагностического центра на Красной Пресне АО ГК «МЕДСИ» в амбулаторных условиях в период с июня 2019 г. по июнь 2021 г. проведено проспективное наблюдательное клиническое исследование эффективности и безопасности применения вагинальных свечей с дииндолилметаном у 54 женщин с ВПЧ-ассоциированным цервикальным интраэпителиальным поражением различной степени: LSIL/CIN I (n=31), CIN II p16-негатив (n=6); HSIL/CIN II p16-негатив (n=9), цервицитом, ассоциированным с ВПЧ [выявление морфологических признаков папилломавирусной инфекции (ПВИ) – койлоцитоза при цитологическом и гистологическом исследовании, n=8].

Обследование пациенток проводилось согласно приказу № 1130н от 20.10.2020 Минздрава России и Клиническим рекомендациям «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки» 2021 г. [4].

Все пациентки получали локальную терапию препаратом, содержащим 3,3’-дииндолилметан (Цервикон-ДИМ), по 1 суппозиторию (100 мг) 2 раза в сутки в течение 90 дней (3 мес) интравагинально. При отсутствии полной элиминации вируса лечение продолжалось до 6 мес. В случаях цервицита, ассоциированного с ВПЧ и LSIL (CIN I, CIN II и р16-негатив), тактика лечения пациенток была консервативной. В случаях HSIL (CIN II и р16-позитив) проводилось комбинированное лечение – деструкция шейки радиоволновым методом (аппарат «Сургитрон») в сочетании с дииндолилметаном (вагинальная форма Цервикон-ДИМ).

Эффективность лечения оценивалась по количеству больных с отсутствием клинических, кольпоскопических и цитопатологических проявлений LSIL, HSIL, снижению вирусной нагрузки ВПЧ высококанцерогенного риска (ВКР) через 3, 6 и 12, 18 и 24 мес после начала терапии.

Критерии включения в исследование: возраст 18–42 года; наличие верифицированного диагноза «плоскоклеточное интраэпителиальное поражение» – LSIL или HSIL; наличие верифицированного диагноза «цервицит, ассоциированный с ПВИ»; информированное добровольное согласие на проведение исследования.

Критерии исключения: тяжелая соматическая патология и злокачественные новообразования; инфекции мочеполовой системы в фазе активного воспаления; высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL–CIN III) или CIS (Cancer in Situ); положительные тесты на сифилис (RW) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); беременность или кормление грудью.

Методы исследования: общеклиническое; цитологическое исследование мазков из экзо- и эндоцервикса с интерпретацией результатов по классификации Папаниколау (Pap-test); полимеразная цепная реакция в реальном времени (ПЦР-РВ) на ВПЧ ВКР – количественное определение и дифференциация 12 генотипов ВПЧ ВКР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59); расширенная кольпоскопия; биопсия шейки матки.

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациенток составил 33,6 (±4,8) года. Средний возраст менархе в группе 13,1 (±1,8) года, полового дебюта – 16,8 (±1,5) года, среднее время от менархе до полового дебюта – 4,1 (±0,9) года. В браке состояли на момент исследования – 26/54 (48,1%). Имели одного постоянного полового партнера – 41/54 (75,9%), 2 партнеров и более – 7/54 (12,9%), не имели полового партнера – 6/54 (11,2%). Анализ паритета женщин показал наличие беременностей у 42/54 (77,7%), родов – у 31/54 (57,4%) исследуемых.

Результаты ПЦР-скрининга показали, что в группе исследования клинически значимая (более 3 Lg) концентрация ДНК ВПЧ выявлена у 36/54 (66,6%) больных, из них средняя вирусная нагрузка >5 Lg-геномов ДНК ВПЧ – у 21/36 (58,3%), высокая вирусная нагрузка >7 Lg – у 15/36 (41,7%). Основными типами вируса, ответственными за появление цервикальной интраэпителиальной неоплазии у исследуемого контингента женщин, являлись следующие типы: 16 – выявлен у 26/54 (48,2%) пациенток и 31/33 – у 11/54 (20,3%) женщин. Достаточно часто обнаруживались ВПЧ ВКР 58-го типа – у 7/54 (12,9%) больных, 18-го типа – у 6/54 (11,1%) и 45-го типа – у 4/54 (7,4%) пациенток. При этом у 34 из 54 (62,9%) женщин обнаруживалось сочетание 2 типов ВПЧ и более. В течение последующего наблюдения 3 (5,5%) женщины были исключены из исследования по причине индивидуальной непереносимости препарата. Таким образом, исход лечения оценивался у 51 пациентки.

Эффективность лечения пациенток с цервикальной интраэпителиальной метаплазией препаратом, содержащим 3,3’-дииндолилметан (влагалищные свечи 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 или 6 мес), оценивалась по результатам кольпоскопического, цитологического и, при необходимости, гистологического исследования через 3, 6 и 12, 18 и 24 мес после начала лечения. Оценка динамики цитокольпоскопической картины у женщин с ВПЧ-ассоциированным цервикальным интраэпителиальным поражением показала, что через 3 мес кольпоскопическая норма выявлена у 34/51 (62,9%) больных. Через 6 мес от начала терапии таких пациенток было 48/51 (94,1%), через 12 мес – 50/51 (98,0%). Количество пациенток с нормальной кольпо-скопической картиной через 24 мес не изменилось и составило также 50/51 (98,0%) (рис. 1). Исследование, проведенное через 6 мес, выявило отсутствие клинически значимой концентрации ВПЧ у 43/51 (84,3%) пациенток. Через 12 и 24 мес после окончания терапии: 46/51 (90,2%) и 49/51 (96,1%) соответственно (рис. 2). Местные побочные реакции в виде умеренного зуда и дискомфорта в области половых органов отмечены у 10/54 (18,5%) пациенток, из них: обострение бактериального вагиноза или хронического вагинита имели 7/54 (12,9%) женщин, аллергическую реакцию – 3/54 (5,5%), при этом 51/54 (94,4%) пациентка продолжила проводимую терапию и 3/54 (5,5%) были сняты с исследования по причине индивидуальной непереносимости вагинальных свечей Цервикон-ДИМ. Других побочных эффектов не зарегистрировано.

Заключение

Таким образом, полученные результаты лечения больных с ВПЧ-ассоциированным цервикальным интраэпителиальным поражением (LSIL и HSIL) с применением препарата, содержащего 3,3’-дииндолилметан (Цервикон-ДИМ), в качестве монотерапии пациенток с CIN I, CIN II и p16-негатив и цервицитом, ассоциированным с ПВИ, а также в качестве препарата в комплексной терапии у пациенток с CIN II и p16-позитив, показали его высокую клиническую (нормализация кольпоцитологической картины и отсутствие патологической неоплазии в гистологических биоптатах у 98,0%) и микробиологическую (ПЦР-негативация ВПЧ ВКР – 96,1% больных) эффективность. Результаты данного клинического исследования можно считать удовлетворительными. Представленные данные могут быть интересны практикующим гинекологам и другим специалистам.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация:

Кира Евгений Федорович (Evgeniy F. Kira) – заслуженный врач РФ, академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии
E-mail: profkira33@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-1376-7361

Тян Анатолий Геннадьевич (Anatoly G. Tyan) – кандидат медицинских наук, главный акушер-гинеколог

Фирстова Светлана Витальевна (Svetlana V. Firstova) – заведующий отделением акушерства и гинекологии
E-mail: firstova.sv@medsigroup.ru

Шамина Инна Васильевна (Inna V. Shamina) – кандидат медицинских наук, врач – акушер-гинеколог отделения акушерства и гинекологии
E-mail: innadocsever@rambler.ru
https://orcid.org/0000-0002-9983-4296

Сенгирбекова Саида Исаевна (Saida I. Sengerbekova) – врач – акушер-гинеколог отделения акушерства и гинекологии
E-mail: ssengirbekova@mail.ru

Никифорович Ирина Ивановна (Irina I. Nikifirovich) – кандидат медицинских наук, врач ‐ акушер-гинеколог отделения акушерства и гинекологии
E-mail: inikiforovich@yandex.ru
https://orcid.org/0009-0006-2092-5344

Абрамова Светлана Николаевна (Svetlana N. Abramova) – кандидат медицинских наук, врач – акушер-гинеколог отделения акушерства и гинекологии
E-mail: 23011084008@mail.ru

Литература

1. Протасова А.Э. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия и рак шейки матки. Вирус папилломы человека – единственный фактор риска? // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15, № 32. С. 42–46. DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2019-15-32-42-46
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. 250 с. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425
3. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии (клиническая лекция) // Гинекология. 2007. Т. 9, № 1. С. 1–45.
4. Клинические рекомендации. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки – 2020-2021-2022 (31.05.2021). Утверждены Минздравом РФ. URL: http://disuria.ru/
5. Короленкова Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза. Москва, 2017.
6. Naud P.S., Roteli-Martins C.M., De Carvalho N.S., Teixeira J.C., de Borba P.C., Sanchez N. et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years postvaccination // Hum. Vaccines Immunother. 2014. Vol. 10, N 8. P. 2147–2162. DOI: https://doi.org/10.4161/hv.29532
7. Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированного хронического цервицита у женщин // Акушерство и гинекология. 2017. № 6. С. 127–134. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2017.6.127-34
8. Белокриницкая Т.Е., Белокриницкая И.А., Золотарева А.А., Котельникова О.Ю., Мальцева Т.В., Фролова Н.И. Проспективная оценка эффективности лечения цервикальных энтраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. 2016. № 4. С. 86–93.
9. Sanad A.S., Kamel H.H., Hasan M.M. Prevalence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in patients attending Minia Maternity University Hospital // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289, N 6. P. 1211–1217. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-013-3109-0
10. Benard V.B., Castle P.E., Jenison S.A., Hunt W.C., Kim J.J., Cuzick J. et al. Population-based incidence rates of cervical in-traepithelial neoplasia in the human papillomavirus vaccine era // JAMA Oncol. 2017. Vol. 3, N 6. P. 833–837. DOI: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2016.3609
11. Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Аполихина И.А., Мальцева Л.И., Сутурина Л.В и др. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолметана у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1–2) // Акушерство и гинекология. 2018. № 9. С. 91–98.
12. Moscicki A.B., Ma Y., Wibbelsman C. et al. Rate of and risks for regression of cervical intraepithelial neoplasia 2 in adolescents and young women // Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 116, N 6. P. 1373–1380.
13. Бебнева Т.Н., Мальцева Л.И. Новые возможности консервативного ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки // Фарматека. 2020. Т. 27, № 6. С. 44–49.
14. Куценко И.И., Боровиков И.О., Горринг Х.И., Магай А.С., Горбулина А.А. Опыт клинического применения дииндолилметана в лечении ассоциированного с вирусом папилломы человека цервикального поражения низкой степени // Медицинский совет. 2020. № 3. С. 25–31. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-3-25-31