Введение

В 1916 г. Уильям Генри Хауэлл и Джей Макклин обнаружили, что экстракты печени нарушают процессы коагуляции in vivo, это дало название в дальнейшем новому препарату – «гепарин» [1]. В 1937 г. ученые из Канады выделили гепарин из легочной ткани животных, с тех пор и началось его крупномасштабное производство [2]. После публикаций в 1970 г. v. Kakkar и соавт., в которых было показано, что гепарин снижает летальность от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и препятствует венозному тромбозу в послеоперационном периоде, гепарин начали активно применять в качестве антикоагулянта [3].

Гепарин относится к классу гликозаминогликанов (ГАГ). ГАГ представлены полисахаридами, состоящими из повторов дисахаридных последовательностей. К ГАГ относят гепарансульфат, хондроитинсульфат и др. [4]. Мишенями гепарина являются хемокины, цитокины, серпины, факторы роста, молекулы адгезии, ферменты, включая сериновые протеазы, и белки эндотелия, вирусные белки, система комплемента и цитотоксичные медиаторы [5].

Гепарин обладает рядом побочных эффектов, с его использованием связывают риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении, а также остеопороз. Терапия гепарином требует мониторинга коагулограммы. Разработка новых гепаринов была направлена и на снижение риска кровотечения при их использовании.

В связи со всем этим путем химического и ферментативного расщепления позже были получены низкомолекулярные гепарины (НМГ), обладающие рядом преимуществ и лишенные побочных эффектов гепарина. Они имеют более длительный период полувыведения, требуют менее частого лабораторного контроля, в связи с чем могут быть использованы амбулаторно [6].

Созданные в 1980-е годы НМГ представляли собой соли гепарина со средней молекулярной массой 6000 Да, при этом не менее 60% цепей имели молекулярную массу менее 8000 Да [7]. Фраксипарин (Sanofi, France) стал первым низкомолекулярным гепарином, с успехом использованным с целью профилактики тромбозов в клинической практике.

НМГ получают путем деполимеризации низкофракционированных гепаринов (НФГ). Деполимеризация осуществляется химическим, физическим или ферментативным путями [8]. Производные гепарина отличаются активностью в отношении фактора Ха и фармакокинетическими свойствами. НМГ обладают большей биодоступностью, лучшим расчетом дозы и меньшим количеством побочных реакций. НМГ меньше связываются с белками, имеют больший период полужизни, для них почечный клиренс превалирует над клеточным, у них меньше длительность связывания с клетками эндотелия и сродство к фактору фон Виллебранда. Химическая структура компонентов НМГ сильно зависит от способа их получения из гепарина. В настоящее время одобрены и зарегистрированы следующие НМГ: бемипарин, цертопарин, дальтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, ревипарин и тинзапарин. Следует отметить, что в процессе терапии они не являются взаимозаменяемыми.

Антикоагулянтные эффекты гепаринов

Традиционно считается, что антикоагулянтные эффекты гепаринов реализуются за счет взаимодействия с тромбином, фактором Ха и антитромбином. Гепарин подавляет работу факторов VIIa, IXa, XIa и калликреина, взаимодействуя с антитромбином. Он облегчает взаимодействие последнего с тромбином или фактором Xа. Антитромбин претерпевает конформационные изменения после связывания с гепарином, которые повышают его сродство к фактору Xa и к тромбину [9].

Неантикоагулянтные эффекты гепаринов

НМГ сохраняют высокосульфированные ионные гликановые структуры гепарина, благодаря которым они способны связываться с различными белками, такими как селектины, интегрины, факторы воспаления и протеазы [10], и реализовывать противовоспалительные, противовирусные эффекты, подавлять ангиогенез, клеточную адгезию, противодействуя фиброзу.

Противовоспалительный эффект

Тяжелые формы воспаления и сепсис характеризуются «цитокиновым штормом», синдромом полиорганной дисфункции, нарушением в системе гемостаза, развитием инфекционного шока. Прошедшая пандемия COVID-19 доказала, что терапия гепарином и НМГ способна снижать смертность пациентов с COVID-19 и имеет множество преимуществ [11]. Было показано, что при COVID-19 НМГ способствуют нейтрализации провоспалительных хемокинов, цитокинов и внеклеточных цитотоксичных гистонов, влияют на транспорт лейкоцитов [12]. Гепарин способствует восстановлению защитного слоя протеогликанов на поверхности эндотелия и снижает уровень сывороточных провоспалительных факторов, таких как IL-6 и TNFα [13]. «Цитокиновый шторм» во многом обусловливает тяжесть состояния на фоне воспалительного процесса. В исследованиях было показано, что в плазме крови пациентов с COVID-19 концентрация цитокинов [IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMC-SF), хемокины (CXCL10, CCL2, CCL3), IFNγ, TNF-α и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)] была значительно повышена [14]. IL-6 выделяют активированные макрофаги, и далее он является ключом к инициированию «цитокинового шторма» [15]. Рост концентрации провоспалительных цитокинов запускает развитие острого респираторного дистресс-синдрома, гипотензии и диссеминированного внутрисосудистого свертывания [16]. Гепарины, взаимодействуя с хемокинами и цитокинами, подавляют высвобождение некоторых их них (IL-4, IL-5,IL-13 и TNF-α) [17].

Кроме того, в реакциях воспаления участвуют гепараназа и гликокаликс эндотелия. Увеличение активности гепараназы способствует созданию провоспалительного гликокаликса. Фрагменты гепарансульфата, формирующиеся под действием гепараназы, формируют провоспалительную внеклеточную среду. Изменяется структура гликокаликса, формируются его способности к связыванию хемокинов, селектина и интегринов, экспрессируемых лейкоцитами [18]. Гепарин/НМГ связываются с поверхностными лигандами лейкоцитов (селектином и интегрином), препятствуя их адгезии и миграции в очаг воспаления [19].

Гликозаминогликаны на поверхности эндотелиальных клеток регулируют путь брадикинина. НМГ способствует гидролизу кининогена с образованием брадикинина [20]. Низкомолекулярный гепарин подавляет синтез медленных кининов путем подавления активности гепараназы и связывания с высокомолекулярным кининогеном, тем самым оказывая противовоспалительное действие [21].

Гликокаликс, выстилающий сосудистый эндотелий, состоит из протеогликанов, цепей гликозаминогликанов и гликопротеинов [22]. Основными компонентами гликокаликса являются гепарансульфат-протеогликаны, такие как синдекан и глипикан [23]. Гликокаликс регулирует сосудистый тонус, проницаемость сосудов, предотвращает тромбоз, потерю белка и влияет на адгезию лейкоцитов и течение воспалительных реакций [24]. Гепараназа – фермент, разрушающий гепарансульфат. Повышение активности гепараназы ухудшает состояние гликокаликса и реализацию его функций [18]. В настоящее время доказано, что гепарин и его производные являются эффективными ингибиторами гепараназы [25]. Исследования показали, что у пациентов, получающих профилактическую дозу дальтепарина, активность гепараназы была значительно ниже [26]. Плазма пациентов с COVID-19 способствует утрате гликокаликса эндотелиальными клетками у здоровых людей, что повышает уровень цитокинов и приводит к окислительно-восстановительному дисбалансу. НМГ предотвращает разрушение гликокаликса [27]. Гепарин/НМГ подавляет активацию комплемента [28].

Гепарин/НМГ подавляют воспалительные реакции различными способами. Благодаря своим противовоспалительным эффектам НМГ может быть потенциально использован не только при вирусных инфекциях, таких как COVID-19, но и при других воспалительных заболеваниях и состояниях, таких как бронхиальная астма, язвенный колит, ожоги, артрит и перитонит [20]. Его эффекты в периоперационном периоде не стоит недооценивать и ограничивать лишь противотромботической профилактикой.

Противовирусное действие

Противовирусное действие гепаринов было ярко продемонстрировано на примере вируса SARS-CoV-2. Участком входа вируса явился рецептор ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ-2) на поверхности эндотелиальных клеток. В структуре SARS-CoV-2 имеется мотив связывания гликозаминогликанов в спайковом гликопротеине (SGP), который отвечает за связывание и слияние ACE2 вируса и мембраны хозяина [29]. Гепарин, взаимодействуя с белком-шипом SARS-CoV-2, не давал возможности вирусу связаться с рецептором ACE2 клетки-хозяина [30]. Кроме этого, гепарин блокировал вирус, подавляя основную протеиназу SARS-CoV-2 [20], которая, будучи ключевым ферментом коронавируса, играла решающую роль в обеспечении репликации и транскрипции [31].

Противоопухолевое действие

Для роста опухолевых клеток и метастазирования необходим неоангиогенез. Он не только обеспечивает опухоль кислородом и питательными веществами, но также является средой для метастазирования опухолевых клеток. Одним из известных факторов роста является фактор роста фибробластов (FGF), который обладает проангиогенными эффектами, способствует пролиферации эндотелиальных клеток, их миграции и адгезии [32]. Фактор роста фибробластов-2 (FGF-2) запускает экспрессию VEGF в эндотелиальных клетках сосудов. Рецептор 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) представляют собой основные рецепторы стимуляторы ангиогенеза [33]. В эксперименте было показано, что при использовании гепарина меньше размер опухоли и интенсивность неоангиогенеза. Возможным механизмом является изоляция гепарином FGF и подавление его связывания с рецепторами [34].

Под термином «клеточная адгезия» мы понимаем межклеточные взаимодействия путем прямого или опосредованного контакта между молекулами на их поверхности и поверхностью внеклеточного матрикса. Адгезия клеток возникает, когда молекулы адгезии взаимодействуют с трансмембранными белками поверхности клетки [35]. Результатом адгезии является передача сигналов между клетками с последующей стимуляцией клеточного цикла, дифференцировкой клеток и миграцией клеток [36]. Молекулы адгезии играют большую роль в рецидивировании опухоли, инвазии и формировании отдаленных метастазов [37]. НМГ увеличивает выживаемость пациентов в первую очередь за счет подавления межклеточных взаимодействий [38].

Антиметастатический эффект НМГ связан с подавлением селектинов – молекул адгезии (Р-, Е- и L-селектина) [39]. В эксперименте было показано, что у мышей с нокаутными генами P- и L-селектина взаимодействие тромбоцитов с опухолевыми клетками было снижено, что уменьшало интенсивность метастазирования [40].

G. Bendas и соавт. показали, что антиметастатическое действие НМГ связано с влиянием на путь молекулы адгезии VLA-4/VCAM-1 (Very Late Anti-Gen-4/Vascular Cell Adhesion Molecule-1). В физиологических условиях интегрин VLA-4 экспрессируют различные типы лейкоцитов и опухолевые клетки. VLA-4 может связываться с активированным лигандом экспрессируемым эндотелием – VCAM-1, способствуя адгезии и метастазированию опухолевых клеток [41]. Трансмембранный белок кадгерин так же участвует в клеточной адгезии, поддержании морфологии клеток и структуры тканей. В эксперименте было показано, что тинзапарин участвует в повышении экспрессии E-кадгерина в злокачественных клетках поджелудочной железы у мышей, подавление этой экспрессии способствует метастазированию. Разные препараты НМГ имеют неодинаковое влияние на клеточную адгезию и метастазирование, что связано с различиями в их структуре.

Противосклеротическое действие

Фиброз – патологическое отклонение от нормального физиологического процесса заживления ран. Фиброз характеризуется хроническим воспалением и изменениями в работе иммунных клеток [42], которые способствуют фиброзу, секретируя факторы роста фибробластов, повреждая ткани, стимулируя ангиогенез и секрецию матриксных металлопротеиназ и активных форм кислорода [43]. Основным регуляторным фактором фиброза является TGF, секретируемый паренхиматозными клетками и лейкоцитами. Кроме того, клетки Th17 и Th2 секретируют IL-17, IL-4 и IL-13, активирующие фибробласты и стимулирующие выработку белков внеклеточного матрикса. Утолщение внеклеточного матрикса препятствует диффузии кислорода, что ведет к гипоксии ткани.

НМГ обладают антифиброзным, противосклеротическим действием, регулируя секрецию различных цитокинов и факторов роста [44]. В клинической практике НМГ могут быть использованы в качестве агентов, предотвращающих фиброзирование у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, например с хроническим гепатитом В или эндометриозом в гинекологии [45]. Использование НМГ может способствовать выработке фактора роста гепатоцитов (HGF), который способен подавлять выработку TGF-1, тем самым замедляя прогрессирование основного заболевания в печени [46]. НМГ препятствуют фиброзированию, также уменьшая количество активированных звездчатых клеток печени. НМГ снижает концентрацию коллагена I и III типов в печени на животных моделях [47].

Терапия акушерских осложнений

Исследования последних лет показали, что дисфункция плаценты приводит к развитию осложнений беременности, вплоть до ее потери. Сама по себе беременность может стать причиной венозного тромбоза. Антифосфолипидный синдром – заболевание, характеризующееся акушерскими осложнениями и венозной тромбоэмболией во время беременности. Было показано, что НМГ обладает достоверными терапевтическими возможностями при акушерском АФС и ряде наследственных тромбофилий [48]. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой их комбинация значительно снижает риск преэклампсии [49]. НМГ при осложнениях беременности, помимо антикоагулянтного и противовоспалительного эффектов, способствует ангиогенезу и стимулирует секрецию плацентарного факторы роста.

Применение гепарина в составе комплексных препаратов

На основе гепаринов в комбинации с другими препаратами создаются новые лекарственные средства, лишенные антикоагулянтных эффектов. Одним из таких лекарственных средств является ингибитор ангиогенеза гепаринового происхождения гепарин-таурохолат [50]. У препарата резко снижена способность связывания с антитромбином, при этом он блокирует ангиогенные факторы, участвующие в начальных этапах ангиогенеза (VEGF и FGF2) и стабилизирует эндотелий, подавляя ангиогенез, снижая перфузию крови в опухоли и тормозя ее рост. В связи с высокой экспрессией гепариназы в опухолевых тканях и способностью гепарина специфически разрушаться в опухолевой ткани Z. Fang и соавт. создали гепарин-паклитаксел и гепарин-пирофосфопиридин, а затем собрали два синтезированных вещества в наночастицы [51]. Такие наночастицы увеличивают накопление пирофосфопиридина в опухолях в 11 раз, подавляя рост опухоли без системной токсичности на мышиных моделях. Конъюгаты подавляют рост опухоли и посредством других механизмов. Гепаринтаурохолат уменьшает пролиферацию опухолевых клеток, снижает выработку фактора роста эндотелия сосудов путем дефосфорилирования ERK [52]. Путем дефосфорилирования белков VEGFR, ERK и FAK конъюгат гепарин-бычий холат эффективно снижает миграцию, инвазию и ангиогенез. J.-H. Lee и соавт. синтезировали наночастицы, состоящие из гепарина с доксорубицином [53]. На животных моделях доксорубицин в сочетании с гепарином способствовал формированию реактивных форм кислорода, обладающих значительной цитотоксичностью и подавляющих рост опухоли и метастазирование. H. H. Hwang и соавт. синтезированы конъюгаты НМГ-желчная кислота (НМГ с четырьмя димерными декстрохолевыми молекулами кислоты), которые избирательно воздействуют на эндотелиальные клетки и блокируют опухолевый ангиогенез. H. H. Hwang и соавт. синтезировали гепарин для перорального использования путем ковалентного связывания лактоферрина с гепарином [54]. При этом лактоферрин может всасываться перорально и взаимодействует с рецепторами лактоферрина, экспрессируемыми в кишечнике, крови и мозге. Конъюгат специфически доставляется к опухолям в головном мозге и ослабляет ангиогенез.

Заключение

Примеров новых синтезируемых комплексных препаратов НМГ с другими лекарственными средствами много, исследования в настоящее время в этом направлении ведутся активно. При постоянном развитии систем доставки лекарственных средств, возможно, в будущем будут созданы препараты НМГ для перорального использования. G.R. Özemre и соавт. исследовали системы нанодоставки для эноксапарина, чтобы избежать влияния желудочно-кишечного тракта, делая пероральный прием его возможным [55]. Существуют также НМГ для назальных ингаляций. Клинические исследования показали, что эти формы могут не допустить прилипание SARS-CoV-2 к эпителиальным клеткам носа и эффективно предотвратить заражение вирусом [56]. Данная лекарственная форма НМГ потенциально может быть использована при заболеваниях легких, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и астма [57].

Резюмируя вышесказанное, хочется отметить: хотя заболеваний, при которых может использоваться гепарин, достаточно, основными принципами его эффективности при использовании в настоящее время являются антикоагулянтное и противовоспалительное за счет подавления провоспалительных факторов. Используя гепарины в качестве тромбопрофилактики у пациентов высокого риска, планирующих оперативное лечение при различных заболеваниях, в том числе и онкологических, не стоит забывать и о возможных его преимуществах перед другими антикоагулянтами за счет реализации неантикоагулянтных свойств.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Слуханчук Екатерина Викторовна (Ekaterina v. Slukhanchuk) – кандидат медицинских наук, заведующий гинекологическим отделением, ММЦ «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: ekaterina@ginekologhirurg.ru

Тян Анатолий Геннадьевич (Anatoly G. Tyan) – кандидат медицинских наук, главный врач ММЦ «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, главный специалист по акушерству и гинекологии, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: doctortyan@yandex.ru

Суртаева Арина Владимировна (Arina v. Surtaeva) – врач – акушер-гинеколог, ММЦ «МЕДСИ» на Мичуринском проспекте, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: doc.surtaevaarina@mail.ru

Литература

1. Aláez-Versón C.R., Lantero E., Fernàndez-Busquets X. Heparin: new life for an old drug // Nanomedicine. 2017. Vol. 12, N 14. P. 1727–1744.
2. Hao C., Xu H., Yu L., Zhang L. Heparin: an essential drug for modern medicine // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2019. Vol. 163. P. 1–19.
3. Бицадзе В., Слуханчук Е., Хизроева Д., Третьякова М., Пятигорская Н., Акиньшина С. и др. Антикоагулянтные, противовоспалительные, противовирусные и противоопухолевые свойства гепаринов // Акушерство, гинекология и репродукция. 2021. Т. 15, № 3. С. 295–312.
4. Shriver Z., Capila I., Venkataraman G., Sasisekharan R. Heparin and heparan sulfate: analyzing structure and microheterogeneity // Heparin – A Century of Progress. Springer, 2012. P. 159–176.
5. Mulloy B., Hogwood J., Gray E., Lever R., Page C. P. Pharmacology of heparin and related drugs // Pharmacol. Rev. 2016. Vol. 68, N 1. P. 76–141.
6. Gaitanidis A., Breen K.A., Christensen M.A., Saillant N.N., Kaafarani H.M., Velmahos G.C. et al. Low-molecular weight heparin is superior to unfractionated heparin for elderly trauma patients // J. Surg. Res. 2021. Vol. 268. P. 432–439.
7. Linhardt R.J., Gunay N. S. Production and chemical processing of low molecular weight heparins // Semin. Thromb. Hemost. 1999. Vol. 25, suppl. 3. P. 5–16.
8. Walenga J.M., Lyman G. H. Evolution of heparin anticoagulants to ultra-low-molecular-weight heparins: a review of pharmacologic and clinical differences and applications in patients with cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013. Vol. 88, N 1. P. 1–18.
9. Quinsey N.S., Whisstock J.C., Le Bonniec B., Louvain v. , Bottomley S.P., Pike R. N. Molecular determinants of the mechanism underlying acceleration of the interaction between antithrombin and factor Xa by heparin pentasaccharide // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, N 18. P. 15 971–15 978.
10. Wang P., Chi L., Zhang Z., Zhao H., Zhang F., Linhardt R. J. Heparin: an old drug for new clinical applications // Carbohydr. Polym. 2022. Vol. 295. Article ID 119818.
11. Poli D., Antonucci E., Ageno W., Prandoni P., Palareti G., Marcucci R. Low in-hospital mortality rate in patients with COVID-19 receiving thromboprophylaxis: data from the multicentre observational START-COVID Register // Intern. Emerg. Med. 2022. Vol. 17, N 4. P. 1013–1021.
12. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19 // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 5. P. 1020–1022.
13. Li X., Ma X. The role of heparin in sepsis: much more than just an anticoagulant // Br. J. Haematol. 2017. Vol. 179, N 3. P. 389–398.
14. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. P. 497–506.
15. Giamarellos-Bourboulis E.J., Netea M.G., Rovina N., Akinosoglou K., Antoniadou A., Antonakos N. et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure // Cell Host Microbe. 2020. Vol. 27, N 6. P. 992–1000.e3.
16. Zhang Y., Xiao M., Zhang S., Xia P., Cao W., Jiang W. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. P. e38. DOI: https://doi.org/10.1056.NEJMc2007575
17. Mughal M.S., Kaur I.P., Jaffery A.R., Wang C., Asif M., Ricca A.J. et al. The potential role of therapeutic dose of low molecular weight heparin (LWMH) to attenuate hyper-inflammatory state in hospitalized COVID-19 patients // Blood. 2020. Vol. 136. P. 11–12.
18. LaRivière W.B., Schmidt E. P. The pulmonary endothelial glycocalyx in ARDS: a critical role for heparan sulfate // Curr. Top. Membr. 2018. Vol. 82. P. 33–52.
19. Rops A., Van Den Hoven M., Baselmans M., Lensen J., Wijnhoven T., Van Den Heuvel L. et al. Heparan sulfate domains on cultured activated glomerular endothelial cells mediate leukocyte trafficking // Kidney Int. 2008. Vol. 73, N 1. P. 52–62.
20. Buijsers B., Yanginlar C., Maciej-Hulme M.L., de Mast Q., van der Vlag J. Beneficial non-anticoagulant mechanisms underlying heparin treatment of COVID-19 patients // EBioMedicine. 2020. Vol. 59. Article ID 102969.
21. Shi C., Wang C., Wang H., Yang C., Cai F., Zeng F. et al. Clinical observations of low molecular weight heparin in relieving inflammation in COVID-19 patients: a retrospective cohort study // medRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.28.20046144
22. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E. R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer // Annu. Rev. Biomed. Eng. 2007. Vol. 9. P. 121–167.
23. Reitsma S., Slaaf D.W., Vink H., Van Zandvoort M.A., oude Egbrink M. G. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization // Pflügers Arch. 2007. Vol. 454. P. 345–359.
24. Haraldsson B., Nyström J., Deen W. M. Properties of the glomerular barrier and mechanisms of proteinuria // Physiol. Rev. 2008. Vol. 88, N 2. P. 451–487.
25. Bar-Ner M., Eldor A., Wasserman L., Matzner Y., Cohen I.R., Fuks Z. et al. Inhibition of heparanase-mediated degradation of extracellular matrix heparan sulfate by non-anticoagulant heparin species // Blood. 1987. Vol. 70, N 2. P. 551–557.
26. Buijsers B., Yanginlar C., de Nooijer A., Grondman I., Maciej-Hulme M.L., Jonkman I. et al. Increased plasma heparanase activity in COVID-19 patients // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. Article ID 575047.
27. Potje S.R., Costa T.J., Fraga-Silva T.F., Martins R.B., Benatti M.N., Almado C.E. et al. Heparin prevents in vitro glycocalyx shedding induced by plasma from COVID-19 patients // Life Sci. 2021. Vol. 276. Article ID 119376.
28. Weiler J.M., Edens R.E., Linhardt R., Kapelanski D. Heparin and modified heparin inhibit complement activation in vivo // J. Immunol. 1992. Vol. 148, N 10. P. 3210–3215.
29. Walls A.C., Tortorici M.A., Snijder J., Xiong X., Bosch B.-J., Rey F.A. et al. Tectonic conformational changes of a coronavirus spike glycoprotein promote membrane fusion // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, N 42. P. 11 157–11 162.
30. Tree J.A., Turnbull J.E., Buttigieg K.R., Elmore M.J., Coombes N., Hogwood J. et al. Unfractionated heparin inhibits live wild type SARS-CoV-2 cell infectivity at therapeutically relevant concentrations // Br. J. Pharmacol. 2021. Vol. 178, N 3. P. 626–635.
31. Li J., Zhang Y., Pang H., Li S. J. Heparin interacts with the main protease of SARS-CoV-2 and inhibits its activity // Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. 2022. Vol. 267. Article ID 120595.
32. Nishida N., Yano H., Nishida T., Kamura T., Kojiro M. Angiogenesis in cancer // Vasc. Health Risk Manag. 2006. Vol. 2, N 3. P. 213–219.
33. Korc M., Friesel R. E. The role of fibroblast growth factors in tumor growth // Curr. Cancer Drug Targets. 2009. Vol. 9, N 5. P. 639–651.
34. Merli G.J., Groce J. B. Pharmacological and clinical differences between low-molecular-weight heparins: implications for prescribing practice and therapeutic interchange // Pharm. Ther. 2010. Vol. 35, N 2. P. 95.
35. Braga v. , Harwood A.J. «Super glue» // Nat. Cell Biol. 2001. Vol. 3, N 7. P. E168-E170.
36. Huang S., Ingber D. E. The structural and mechanical complexity of cell-growth control // Nat. Cell Biol. 1999. Vol. 1, N 5. P. E131-E138.
37. Ejaz U., Akhtar F., Xue J., Wan X., Zhang T., He S. Inhibitory potential of low molecular weight Heparin in cell adhesion; emphasis on tumor metastasis // Eur. J. Pharmacol. 2021. Vol. 892. Article ID 173778.
38. Borsig L. Antimetastatic activities of heparins and modified heparins. Experimental evidence // Thromb. Res. 2010. Vol. 125. P. S66-S71.
39. Borsig L. Selectins in cancer immunity // Glycobiology. 2018. Vol. 28, N 9. P. 648–655.
40. Fritzsche J., Simonis D., Bendas G. Melanoma cell adhesion can be blocked by heparin in vitro: suggestion of VLA-4 as a novel target for antimetastatic approaches // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 100, N 12. P. 1166–1175.
41. Schlesinger M., Roblek M., Ortmann K., Naggi A., Torri G., Borsig L. et al. The role of VLA-4 binding for experimental melanoma metastasis and its inhibition by heparin // Thromb. Res. 2014. Vol. 133, N 5. P. 855–862.
42. Guillot A., Tacke F. Liver macrophages: old dogmas and new insights // Hepatol. Commun. 2019. Vol. 3, N 6. P. 730–743.
43. Sutti S., Bruzzì S., Heymann F., Liepelt A., Krenkel O., Toscani A. et al. CX3CR1 mediates the development of monocyte-derived dendritic cells during hepatic inflammation // Cells. 2019. Vol. 8, N 9. P. 1099.
44. Saito T., Kotani T., Suzuka T., Matsuda S., Takeuchi T., Sato T. Adipose-derived stem/stromal cells with heparin-enhanced anti-inflammatory and antifibrotic effects mitigate induced pulmonary fibrosis in mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022. Vol. 629. P. 135–141.
45. Shi J., Hao J.-H., Ren W.-H., Zhu J.-R. Effects of heparin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B // World J. Gastroenterol. 2003. Vol. 9, N 7. P. 1611.
46. Saito T., Tabata Y. Preparation of gelatin hydrogels incorporating low-molecular-weight heparin for anti-fibrotic therapy // Acta Biomater. 2012. Vol. 8, N 2. P. 646–652.
47. Li W., Zhang J., Huang Q., Zhu H., Zhang X. Long-term administering low anticoagulant activity heparin can lessen rat hepatic fibrosis induced by either CCl4 or porcine serum injection // Hepatol. Res. 2006. Vol. 36, N 2. P. 115–123.
48. Cruz-Lemini M., Vázquez J.C., Ullmo J., Llurba E. Low-molecular-weight heparin for prevention of preeclampsia and other placenta-mediated complications: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 226, N 2. P. S1126-S1144.e17.
49. McLaughlin K., Baczyk D., Potts A., Hladunewich M., Parker J.D., Kingdom J. C. Low molecular weight heparin improves endothelial function in pregnant women at high risk of preeclampsia // Hypertension. 2017. Vol. 69, N 1. P. 180–188.
50. Chung S.W., Bae S.M., Lee M., Al-Hilal T.A., Lee C.K., Kim J.K. et al. LHT7, a chemically modified heparin, inhibits multiple stages of angiogenesis by blocking VEGF, FGF2 and PDGF-B signaling pathways // Biomaterials. 2015. Vol. 37. P. 271–278.
51. Fang Z., Lin L., Li Z., Gu L., Pan D., Li Y. et al. Stimuli-responsive heparin-drug conjugates co-assembled into stable nanomedicines for cancer therapy // Acta Biomater. 2023. Vol. 164. P. 422–434.
52. Hwang H.H., Jeong H.J., Yun S., Byun Y., Okano T., Kim S.W. et al. Anticancer effect of heparin-taurocholate conjugate on orthotopically induced exocrine and endocrine pancreatic cancer // Cancers. 2021. Vol. 13, N 22. P. 5775.
53. Lee J.-H., Yang S.-B., Lee J.-H., Lim H., Lee S., Kang T.-B. et al. Doxorubicin covalently conjugated heparin displays anti-cancer activity as a self-assembled nanoparticle with a low-anticoagulant effect // Carbohydr. Polym. 2023. Vol. 314. Article ID 120930.
54. Hwang H.H., Kim H.S., Lee D. Y. Gastrointestinally absorbable lactoferrin-heparin conjugate with anti-angiogenic activity for treatment of brain tumor // J. Control. Release. 2023. Vol. 355. P. 730–744.
55. Özemre G.R., Kara A.A., Pezik E., Tort S., Vural I., Acartürk F. Preparation of nanodelivery systems for oral administration of low molecular weight heparin // J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2023. Vol. 79. Article ID 104068.
56. Eder J., Bermejo-Jambrina M., Vlaming K.E., Kaptein T.M., Zaderer v. , Kemper E.M. et al. Inhalation of low molecular weight heparins as prophylaxis against SARS-CoV-2 // MBio. 2022. Vol. 13, N 6. Article ID e02558-22.
57. Shute J. K. Heparin, low molecular weight heparin, and non-anticoagulant derivatives for the treatment of inflammatory lung disease // Pharmaceuticals. 2023. Vol. 16, N 4. P. 584.