Заместительная почечная терапия у молодых женщин: влияние на фертильность и пути преодоления
Резюме
По данным многочисленных исследований и статистического анализа, ежегодно увеличивается количество пациентов, которые сталкиваются с хроническими заболеваниями почек и нуждаются в проведении заместительной терапии. Кроме того, неуклонно растут и случаи острой почечной патологии среди пациентов реанимационного профиля, а применение заместительной почечной терапии (ЗПТ) выросло до 246 человек на 1 млн населения. По данным многонационального исследования
Цель данного обзора – изучение этиопатогенеза возможных нарушений репродуктивной функции при ХБП, анализ данных мировой литературы относительно эффективности и безопасности различных методик ЗПТ, а также возможности применения методов вспомогательных репродуктивных технологий для данной группы пациентов.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в PubMed и eLibrary по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Согласно данным мировой литературы, проблема фертильности при хронической болезни почек (ХБП) является крайне актуальной, так как женщины репродуктивного возраста составляют более 15% общего числа пациентов.
При этом число женщин, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), варьирует в зависимости от общепопуляционной частоты заболеваемости и доступности медицинского обеспечения. В Великобритании распространенность диализа среди женщин репродуктивного возраста (18–45 лет) составляет 150 человек на 1 млн населения, причем наиболее распространенными нозологиями являются гломерулонефрит и диабетическая нефропатия [2], в Российской Федерации соотношение составляет до 246 женщин на 1 млн населения [1]. Терминальная стадия почечной недостаточности влияет на репродуктивное здоровье, снижая общую фертильность и приводя к бесплодию [1, 3].
С конца ХХ в. накопился опыт применения различных методов ЗПТ у женщин репродуктивного возраста, однако данных по влиянию на фертильность для выбора приоритетного комплекса лечения недостаточно. В целом ЗПТ – это комплекс специализированных методов замещения выделительной функции почек, к которым относят диализ (гемо- и перитонеальный) и трансплантацию почки. Последний метод позволяет восстановить весь спектр утраченных функций почек [4, 5].
Первое сообщение о родах у пациентки, получавшей гемодиализ (ГД), было опубликовано в 1971 г. [6–8]. По данным М. Hladunewich, частота наступления беременности у женщин, получавших лечение ГД в Европе в
Доказано, что как у женщин, так и у мужчин ХБП связана со снижением фертильности [13]. Ключевым патофизиологическим фактором является прогрессирующее нарушение функции
Кроме того, некоторые авторы отмечают, что при ХБП происходит потеря пульсирующего высвобождения
В проспективном исследовании 1997 г. участвовали 100 женщин с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН), которым применялась заместительная терапия [15]. После гинекологического осмотра 35% пациенток был поставлен диагноз «аменорея». Кроме того, частота и тяжесть нарушений менструального цикла напрямую коррелировали с тяжестью дисфункции почек. Репродуктивная функция, по данным ряда авторов, может быть восстановлена после трансплантации почки или увеличения частоты ГД, что приводит к возвращению менструации, овуляции и, как следствие, фертильности [13, 15].
Также отдельно стоит отметить состояние эндометрия у женщин с тХПН. Значительные патологические изменения эндометрия присутствовали у большинства обследованных женщин, при этом нормальная морфологическая картина лютеиновой фазы присутствовала только у 20% пациенток, участвовавших в исследовании. Почти у трети наблюдалось снижение пролиферативной активности, а атрофия или субатрофия присутствовала примерно в половине образцов [13].
Учитывая накопленные данные по снижению фертильности у таких пациенток репродуктивного возраста, некоторые авторы предложили стратегии для решения данной проблемы [13, 14, 16]. Эти подходы включают интенсивный ГД, трансплантацию почки, медикаментозное лечение и применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [13, 17].
По данным отечественных и зарубежных авторов, трансплантация почки оказывает положительное влияние на фертильность у женщин при тХПН [13, 14, 16]. В проспективном исследовании, в котором наблюдались женщины с тХПН после трансплантации почки, сообщалось об улучшении функции
Однако существуют и другие аспекты данной проблемы. По мнению нефрологов и
Отдельно авторы рассматривают влияние применения иммуносупрессивной терапии при трансплантации почек. Все препараты, обычно используемые после трансплантации почки, проникают через плаценту, где попадают в кровоток плода через систему кишечника плода и несут некоторый риск тератогенных и фетотоксических эффектов, а некоторые из них также повышают риск акушерских осложнений [12, 14]. Напротив, большое количество данных добровольного реестра, накопленных за последние 6 десятилетий, свидетельствует о том, что глюкокортикоидные препараты, ингибиторы кальциневрина и азатиоприн могут использоваться при беременности с небольшим риском неблагоприятного воздействия на плод или трансплантат [14]. M. Ajaimy и соавт. сравнили исходы беременности и трансплантации у сенсибилизированных и несенсибилизированных реципиентов и обнаружили более высокую совокупную частоту преэклампсии, преждевременных родов и низкой массы тела при рождении у сенсибилизированных пациенток, а также заметное увеличение числа отторжений, опосредованных антителами, приводящими к потере трансплантата (n=3 из 8 сенсибилизированных реципиентов) [21]. Циклофосфамид, который обычно используется для лечения ХБП, возникающей в результате гломерулонефрита, особенно волчаночного нефрита, оказывает существенное негативное влияние на женскую фертильность. Циклофосфамид обладает мощным гонадотоксическим действием и уменьшает фолликулярный резерв в зависимости от дозы, продолжительности и возраста. Соответственно молодым пациенткам желательно избегать приема этого препарата [13].
Таким образом, поскольку качество и продолжительность жизни пациентов с ХБП постепенно повышаются, все больше женщин репродуктивного возраста (в том числе и старшего) обращаются по поводу лечения бесплодия, что делает актуальным применение методов ВРТ. Первое сообщение о живорождении после ЭКО у пациентки с почечным трансплантатом было описано в 1995 г. [22].
Известно, что как методы ВРТ, так и непосредственно ХБП независимо друг от друга связаны с повышенным риском преждевременных родов, низкой массой тела при рождении и перинатальной смертностью, поэтому вопрос безопасности и эффективности проведения программ ВРТ для данной группы пациентов остается открытым [19, 23].
Рядом авторов было установлено, что в группе пациенток с тХПН после применения методов ВРТ и в группе со спонтанной беременностью частота выкидышей (11,1 и 15,4% соответственно) была одинаковой [19, 22]. Однако средний гестационный возраст при благоприятном течении беременности был значительно ниже в когорте пациентов после ВРТ по сравнению с группой со спонтанной беременностью (32,2 и 34,9 нед соответственно), а средняя масса тела при рождении от одноплодной беременности была значительно ниже – 2014 г. по сравнению с 2470 г. Ни в одном из отчетов не описаны серьезные побочные эффекты от препаратов для лечения бесплодия; только у 4 женщин развился синдром гиперстимуляции яичников, ассоциированный с острым повреждением почек [19].
При анализе имеющихся данных о течении спонтанной беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток на ЗПТ отмечены следующие особенности: гипертензия, вызванная беременностью, встречалась в 4 раза чаще как в группах, подвергшихся диализу, так и в группах, перенесших трансплантацию [9, 24], также выявлены увеличение частоты кесарева сечения, повышенный риск преждевременных родов и более низкая масса плода при рождении, развитие тяжелой железодефицитной анемии [25]. Многоводие может быть вторичным по отношению к недостаточному выведению уремических токсинов (повышенный уровень азота мочевины крови приводит к осмотическому диурезу плода) или перегрузке объемом [12, 24]. По данным Е. Hewawasam и соавт., у 44% женщин, перенесших трансплантацию, родился доношенный ребенок, однако более чем у 20% беременность закончилась преждевременными родами [10]. При применении методов ГД показатели преждевременных родов (≤32 нед беременности) были в 30,62 раза выше по сравнению с 11,40 раза после трансплантации почки [10, 26].
В журнале American Journal of Kidney Diseases опубликованы следующие результаты исследования: среди рожениц с тХПН в период с 2002 по 2015 г. преждевременные роды наблюдались у 41 и 33% пациенток, находящихся на диализе, и пациенток с трансплантацией функционирующей почки соответственно [20]. Кесарево сечение наблюдалось у 39% рожениц, получавших ГД, у 41% – перитонеальный диализ и у 50,6% – с трансплантацией функционирующей почки [19]. Отдельного внимания заслуживает риск преэклампсии, так как диагностика данного осложнения у беременных пациенток, получающих лечение ГД, крайне сложна
Один из путей преодоления и снижения рисков в отношении перинатальных исходов – усиленный ГД, который улучшает контроль артериального давления и снижает потребность в переливании крови [14, 26]. В проведенном исследовании выбранная когорта беременных пациенток получала значительно больше часов диализа в неделю (43±6 против 17±5 ч) и имела коэффициент живорождения 82 против 53% в контрольной группе [14]. Чтобы количественно оценить взаимосвязь между временем на диализе и исходами беременности,
Перитонеальный диализ дает потенциальные преимущества при беременности, включая непрерывную ультрафильтрацию, предотвращение колебаний гемодинамики и отсутствие необходимости в антикоагулянтах во время беременности [24]. Описано дополнение перитонеального диализа прерывистым ГД с целью увеличения клиренса. Тем не менее недавний метаанализ, который также включал перитонеальный диализ, отметил значительно более высокий процент рождения детей малого гестационного возраста по сравнению с детьми, родившимися от матерей на ГД (67 против 31%; р=0,015) [14].
Таким образом, выбор метода диализа при беременности должен основываться на доступности, текущей и ожидаемой эффективности диализа, остаточной функции почек, сроке беременности, риске инфицирования и выборе пациента [6, 28, 29].
Заключение
ХБП и развитие почечной недостаточности все чаще диагностируются у женщин в репродуктивном возрасте. При нарастании тяжести почечной дисфункции множество факторов способствует снижению фертильности наряду с прогрессирующим нарушением
Учитывая проведенный анализ, авторы отмечают, что стратегии улучшения фертильности при ХБП в настоящее время сосредоточены на интенсификации ГД, а также трансплантации почки. Однако эти методы имеют ряд ограничений, противопоказаний и осложнений. Учитывая увеличение среднего возраста реализации репродуктивной функции, для данной когорты пациентов все большее значение приобретают методы ВРТ.
При беременности выбор метода диализа должен основываться на доступности, текущей и ожидаемой эффективности диализа, остаточной функции почек, сроке беременности, риске инфицирования и выборе пациента [6, 28].
Однако эти беременности
Для улучшения результатов могут быть реализованы различные стратегии, такие как применение методов ВРТ, модификация времени и протоколов при трансплантации почек, персонифицированный подход к проведению ГД, рациональная и комплексная прегравидарная подготовка [30].
Таким образом, с учетом малого количества работ, отсутствия надежных протоколов по тактике ведения женщин с тХПН при реализации репродуктивных планов, а также применения новых высокотехнологичных методов лечения бесплодия, необходимы дополнительные исследования в данной области для подъема на качественно новый уровень перинатальных исходов в этой сложной группе пациентов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Лапина Ирина Александровна (Irina A. Lapina) – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «РНИМУ им.
https://orcid.org/0000-
Доброхотова Юлия Эдуардовна (Yulia E. Dobrokhotova) – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «РНИМУ им.
https://orcid.org/0000-
Тян Анатолий Геннадьевич (Anatoly G. Tyan) – кандидат медицинских наук, главный
https://orcid.org/0000-
Таранов Владислав Витальевич (Vladislav
https://orcid.org/0000-0003-
Сорокин Юрий Александрович (Yuri A. Sorokin) – руководитель Центра репродуктивного здоровья, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-
Твердикова Мария Анатольевна (Maria A. Tverdikova) – заведующий отделением ЭКО, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-
Чирвон Татьяна Геннадьевна (Tatiana G. Chirvon) – ассистент кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВО «РНИМУ им.
https://orcid.org/0000-
Гомзикова Валерия Михайловна (Valeriia M. Gomzikova) – аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО «РНИМУ им.
https://orcid.org/0000-
Затеева Анастасия Андреевна (Anastasia A. Zateeva) – аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО «РНИМУ им.
https://orcid.org/0000-
Клаушук Владислава Игоревна (Vladislava I. Klaushuk) – аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО «РНИМУ им.
https://orcid.org0009-
Литература
1. Рей С.И., Васина Н.В., Марченкова Л.В., Котенко
2. Hoste E.A., Bagshaw S.M., Bellomo R., Cely C.M., Colman R., Cruz D.N. et al. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational
3. Oliverio A.L., Hladunewich
4. Ассоциация нефрологов России. Клинические рекомендации Хроническая болезнь почек. Москва, 2021.
5. Saha M.T., Saha H.H., Niskanen L.K., Salmela K.T., Pasternack
6. Wiles K., de Oliveira L. Dialysis in pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2019. Vol. 57. P. 33–46. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2018.11.007
7. Bili E., Tsolakidis D., Stangou S., Tarlatzis B. Pregnancy management and outcome in women with chronic kidney disease // Hippokratia. 2013. Vol. 17, N 2. P. 163–168.
8. Successful pregnancies in women treated by dialysis and kidney transplantation. Report from the Registration Committee of the European Dialysis and Transplant Association // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1980. Vol. 87, N 10. P. 839–845. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471–0528.1980.tb04434.x
9. Никольская И.Г., Прокопенко
10. Hewawasam E., Davies C.E., Li Z., Clayton P., Sullivan E., McDonald S.P., Jesudason S. Determinants of perinatal outcomes in dialyzed and transplanted women in Australia // Kidney Int. Rep. 2022. Vol. 7, N 6. P. 1318–1331. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2022.03.015
11. Shahir A.K., Briggs N., Katsoulis J., Levidiotis
12. Shah S., Christianson A.L., Meganathan K., Leonard A.C., Schauer D.P., Thakar C.
13. Dumanski S.M., Ahmed
14. Tangren J., Nadel M., Hladunewich
15. Schmidt R.J., Holley
16.
17. Tong A., Jesudason S., Craig J.C., Winkelmayer
18. Ramesh S., James M.T.,
19. Bhaduri M., Gama R.M., Copeland T. et al. Systematic review of pregnancy and renal outcomes for women with chronic kidney disease receiving assisted reproductive therapy // J. Nephrol. 2022. Vol. 35. P. 2227–2236. DOI: https://doi.org/10.1007/s40620-
20. Oliverio A.L.,
21. Lubetzky M., Hayde N., О Broin P., Ajaimy M., Bao Y., Mohammed O.et al. Molecular signatures and clinical outcomes of transplant glomerulopathy stratified by microvascular inflammation and
22. Fayed A., Soliman A., Naguib M., Soliman M., Salaheldin M. Ovarian reserve in an Egyptian cohort with
23. McKay D.B., Josephson M.A., Armenti
24. Piccoli G.B., Minelli F., Versino E., Cabiddu G., Attini R., Vigotti F.N., et al. Pregnancy in dialysis patients in the new millennium: a systematic review and
25. Levidiotis
26. Бондаренко Т.В., Моргунов
27. Luders C., Titan S.M., Kahhale S., Francisco R.P., Zugaib M. Risk factors for adverse fetal outcome in hemodialysis pregnant women // Kidney Int. Rep. 2018. Vol. 3, N 5. P. 1077–1088. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2018.04.013
28. Cabiddu G., Castellino S., Gernone G., Santoro D., Moroni G., Giannattasio M. et al. A best practice position statement on pregnancy in chronic kidney disease: the Italian Study Group on Kidney and Pregnancy // J. Nephrol. 2016. Vol. 29, N 3. P. 277–303. DOI: https://doi.org/10.1007/s40620-
29. Wiles K., Chappell L., Clark K., Elman L., Hall M., Lightstone L. et al. Clinical practice guideline on pregnancy and renal disease // BMC Nephrol. 2019. Vol. 20, N 1. P. 401. DOI: https://doi.org/10.1186/s12882-
30. Wiles K.S., Bramham K., Vais A., Harding K.R., Chowdhury P., Taylor C.J. et al.