Введение

Согласно Р. Tanjak и соавт., термин «множественные первичные раковые заболевания» (Multiple Primary Cancers, MPC) относится к синхронным и метахронным проявлениям злокачественных опухолевых заболеваний у одного человека, но не включает случаи метастазирования первичных опухолей. В программе эпидемиологического надзора и конечных результатов (SEER, 2017) предложено определять вторичные опухоли, возникшие в течение 2 мес после первичной опухоли, как синхронные множественные первичные виды рака. В исследованиях опухоли считаются множественными первичными злокачественными новообразованиями, если они возникают в разных местах и/или относятся к другой гистологической либо морфологической группе. Это позволяет избежать неправильной классификации мультифокальных/мультицентрических опухолей или метастазов как множественных первичных.
Распространенность первичного множественного рака варьирует от 1,6 до 17%. Так, например, вероятность развития нового первичного рака легкого составляет приблизительно 1 и 6% в год после радикальной терапии немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого соответственно.
В данной работе продемонстрировано клиническое наблюдение рака легких и новообразования надпочечника, развившегося во время лечения первичного рака. По данным патоморфологического исследования новообразование надпочечника расценено как феохромоцитома без признаков малигнизации, к которым, согласно данным мировой литературы, относится локальная инвазия в окружающие ткани и органы (например, почки, печень) или наличие отдаленных метастазов. Поскольку в представленном случае феохромоцитома исходила не из клеток эпителиальной ткани, не демонстрировала признаков в соседние анатомические структуры и метастазов, термины «злокачественная феохромоцитома» и «первичный множественный рак» в данном случае неприменимы. Таким образом, у пациента наблюдалась картина плеоморфного метастатического рака легких и феохромоцитомы.

Клиническое наблюдение

Пациент К., 63 года, индекс массы тела = 29,3 кг/м2, статус ASA (American Society of Anesthesiologists, Американское общество анестезиолгов) II, обратился в Клиническую больницу № 1 МЕДСИ в Отрадном в январе 2024 г. для проведения планового курса таргетной терапии по поводу рака легких. На момент обращения предъявлял жалобы на прогрессирующую общую слабость, периодическое повышение артериального давления. Из анамнеза известно, что болен с 2018 г., когда было диагностировано новообразование легких. В октябре 2018 г. была выполнена компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК), в ходе которой обнаружены периферические образования нижних долей обоих легких, по поводу чего в декабре 2018 г. пациенту выполнена расширенная нижняя лобэктомия правого легкого. По данным гистологического исследования образование было определено как нейроэндокринная опухоль.
В период с января по июль 2019 г. было проведено 6 курсов химиотерапии в режиме EP. При контрольной КТ ОГК в августе 2019 г. отмечено прогрессирование злокачественного процесса в виде появления нового очага в левом легком. В период с сентября по ноябрь 2019 г. проведено 4 курса химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин). На фоне терапии по данным КТ отмечена стабилизация онкологического процесса. При последующем пересмотре гистологического препарата была уточнена недифференцированная плеоморфная карцинома с участками саркоматоидной и гигантоклеточной карциномы. В период с февраля по май 2020 г. было проведено 4 курса химиотерапии (гемцитабин). При контрольной КТ выявлена отрицательная динамика в виде увеличения количества и размеров очагов в легких, метастазов в ключицу, метастаз в корне легкого, в связи с чем проведено 4 курса химиотерапии (доцетаксел). На фоне терапии отмечена стабилизация онкологического процесса.
Далее, в период с сентября по декабрь 2020 г., пациенту проводилась иммунотерапия (ниволумаб). При ПЭТ-КТ от декабря 2020 г. отмечено уменьшение образования в правом легком до 16×43 мм (в сравнении с предыдущим исследованием – 31×37 мм), остальные очаги в легких и костях – без выраженной динамики, в связи с чем иммунная терапия ниволумабом продолжена до мая 2021 г.
По данным ПЭТ-КТ от апреля 2021 г. отмечены отрицательная динамика в виде появления новых метаболически активных очагов в головном мозге, увеличение количества очагов в легких, медиастинальных и забрюшинных лимфоузлах, множественные очаги в мышцах скелета. Следует отметить, что, несмотря на описанные диагностические данные, клинического ухудшения пациент не отмечал. В период с мая по июнь 2021 г. пациенту была проведена лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 33 Гр на головной мозг. По данным повторного пересмотра гистологического материла установлен плеоморфный рак легкого с TTF-1 позитивной аденокарциномой легкого. Иммуногистохимический анализ препарата опухоли показал ALK-позитивную, ROS1-негативную, PD-L1-позитивную опухоль.
Согласно решению междисциплинарного онкологического консилиума от июня 2021 г., с учетом наличия мутации ALK, прогрессирования заболевания пациенту было рекомендовано проведение таргетной терапии по схеме: церитиниб 450 мг в сутки ежедневно. Таргетная терапия проводилась пациенту в период с июля 2021 г. по февраль 2022 г., всего 6 курсов.
При контрольной ПЭТ-КТ в марте 2022 г. отмечена метаболическая активность в узловом образовании правого надпочечника, при наблюдении в динамике – без увеличения размеров, других патологических очагов активности не обнаружено. Далее, с марта по май 2022 г. были проведены 7-й и 8-й курсы таргетной терапии (церитиниб 450 мг 1 раз в сутки ежедневно). Удлинение интервалов между курсами таргетной терапии было связано с прохождением дообследований. С мая по ноябрь 2022 г. проведены 9-13-й курсы таргетной терапии. Следует отметить, что все курсы таргетной терапии пациент перенес удовлетворительно.
В августе 2022 г. по данным ПЭТ-КТ отмечено увеличение активности узлового образования правого надпочечника, однако в связи с дефектурой препарата далее пациент лечение не получал. В январе 2023 г. пациент перенес острое нарушение мозгового кровообращения и проходил симптоматическую терапию. В апреле 2023 г. при ПЭТ-КТ было обнаружено, что в области культи правого нижнедолевого бронха определяются патологические образования с гиперфиксацией радиофармакологического препарата (РФП) SUVmax 12.57 размерами до 20×14 мм; в правой плевральной полости – небольшое количество жидкости, неравномерное диффузное утолщение плевры с наличием очагов гиперфиксации РФП SUV 6.82; в паренхиме левого легкого – наличие очаговых уплотнений с увеличением количества; появление гиперметаболизма РФП в медиастинальных лимфоузлах. В правом надпочечнике определялось узловое образование размерами 43×34×35 мм.
В ходе онкологического консилиума пациенту было рекомендовано проведение таргетной терапии второй линии (алектениб 600 мг 2 раза в сутки внутрь) с последующим контрольным обследованием через 3 мес. В период с июля до декабря 2023 г. проведено 5 курсов таргетной терапии второй линии (алектениб 1200 мг ежедневно); лечение пациент перенес удовлетворительно.
В декабре 2023 г. выполнено контрольное ПЭТ-КТ. Отмечено, что в области культи нижнего долевого бронха образование 14×10 мм (прежних размеров), со снижением уровня фиксации РФП 4.73 (ранее 4.48). Сокращение размеров и снижение уровня РФП единичного бронхопульмонального лимфоузла слева размерами до 6 мм SUVmax 4.87 (ранее 10 мм с SUVmax 9.14). В правой плевральной полости отмечалось неравномерное диффузное утолщение плевры как проявление канцероматоза без динамики. В паренхиме левого легкого сохраняются очаговые уплотнения в прежнем количестве с незначительным повышением уровня фиксации РФП. В правом надпочечнике узловое образование с увеличением размеров до 80×68×76 мм (ранее 74×61×58 мм) и повышением уровня фиксации РФП до 18.00 (ранее 13.76).
В январе 2024 г. пациент госпитализирован в Клиническую больницу № 1 «МЕДСИ» в Отрадном в отделение противоопухолевой лекарственной терапии для проведения 6-го курса таргетной терапии. Пациент отмечал выраженное повышение артериального давления в покое (систолическое давление до 200 мм рт.ст.). При анализе мочи уровни метанефрина и норметанефрина составили 1,02 и 1,13 нмоль/л, уровень кортизола 696 нмоль/л.
Учитывая стабилизацию в ответ на проведенное лечение, а также изолированный рост образования правого надпочечника, данные за гормональную активность надпочечника, онкологическим консилиумом было принято решение о проведении планового оперативного вмешательства в объеме лапароскопической адреналэктомии справа.
Техника оперативного вмешательства
При ревизии зоны операционного интереса установлено, что данных за канцероматоз нет. После мобилизации правого бокового канала путем диссекции в области между фасциями Тольдта и Героты от нижнего полюса почки до диафрагмы визуализировано новообразование надпочечника размерами 11×14 см.
Далее произведена мобилизация надпочечника, выделены центральная надпочечниковая вена и нижняя артерия надпочечника. На выделенные сосуды наложены металлические клипсы.
Надпочечник в едином блоке с опухолью выделен из ложа и удален.
В область ложа надпочечника справа был установлен страховочный дренаж (6 мм) через доступ в правом подреберье.

Результаты

Продолжительность операции составила 105 мин, интраоперационная кровопотеря 400 мл. Интраоперационных осложнений не было, послеоперационный период без особенностей. Страховой дренаж удален на 3-и сутки после оперативного вмешательства. Время пребывания в стационаре составило 7 койко-дней.
Новообразование в надпочечнике первично расценивалось как метастатическое поражение плеоморфного рака легких. В связи с хорошим эффектом проведенной таргетной терапии второй линии (алектениб 1200 мг ежедневно), изолированным ростом, повышением уровня гормональной активности по анализу мочи метастатическая природа новообразования была поставлена под сомнение, что в последующем подтвердилось данными гистологического исследования препарата. По заключению гистологического исследования новообразование надпочечника расценено как феохромоцитома без экстраадреналовой жировой и сосудистой и периневральной инвазии.

Обсуждение

Феохромоцитома – это редкое заболевание с высокой смертностью в случаях, когда опухоль демонстрирует признаки злокачественного роста. Хирургическая резекция является единственным эффективным методом лечения при отсутствии обширных метастазов.
Первые упоминания об опухоли типа феохромоцитомы относятся к работам немецкого патологоанатома Ф. Франкла, который описал феохромоцитому в 1886 г. в ходе вскрытия молодой женщины после внезапной смерти от неизвестного ранее заболевания. В 1926 г. швейцарский хирург С. Ру выполнил первую адреналэктомию по поводу феохромоцитомы в Лозанне, Швейцария. В том же году адреналэктомия по поводу феохромоцитомы была выполнена Ч. Майо в Соединенных Штатах Америки. Структура феохромоцитомы была изучена годами позже: например, в 1936 г. Р. Келли извлек из феохромоцитомы эпинефрин, а в 1949 г. Д. Холтон выделил норадреналин.
Феохромоцитомы – это гормонально-активные опухоли, развивающиеся из хромаффинных клеток. Термин феохромоцитома (phios – темный, chroma – цвет, cytoma – опухоли) в основном определяется из-за цвета клеток, получаемого при окрашивании солями хрома. Феохромоцитомы обычно локализуются в надпочечниках, в то время как вненадпочечниковые феохромоцитомы, определяемые как функционирующие параганглиомы, обычно локализуются в симпатических ганглиях любой локализации, начиная от основания черепа до тазового дна. Самая большая коллекция параганглиев расположена в мозговом веществе надпочечников. При этом большинство параганглиом, берущих начало из симпатического ствола опухоли в области головы и шеи, происходят почти исключительно из парасимпатической нервной системы и не выделяют катехоламины.
Заболеваемость феохромоцитомами (pheochromocytoma, PCC) и параганглиомами (paraganglioma, PGL) составляет 0,8 на 100 000 человек в год. У пациентов с феохромоцитомами или параганглиомами (PPGL), секретирующим катехоламин, часто наблюдаются симптомы избытка катехоламинов, в то время как нефункционирующие PPGL могут вызывать локальные компрессионные симптомы. Хотя большинство PPGL являются доброкачественными, у 15–17% развивается метастатическое поражение других органов. Естественное течение метастазирующих форм заболевания весьма неоднородно, при этом показатели 5-летней выживаемости колеблются от 40 до 85%. Вненадпочечниковые феохромоцитомы связаны с более высоким риском распространения метастазов, в то время как злокачественные опухоли основания черепа и шеи демонстрируют менее агрессивное течение заболевания с более высокими показателями выживаемости (общая 5-летняя выживаемость составляет до 85,4%).
Злокачественность PPGL не может быть установлена на основании гистологического исследования только первичной опухоли, несмотря на разработку двух различных систем гистологической оценки: PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score, феохромоцитома надпочечника по шкале Scale Score) и GAP (Grading System for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma, система классификации для феохромоцитомы и параганглиомы надпочечников). Таким образом, злокачественность определяется наличием метастазов в нехромаффинных участках, удаленных от первичной опухоли, таких как лимфатические узлы (80%), кости (72%), печень (50%), легкие (50%) и др.
В представленном клиническом случае новообразование надпочечника не имело признаков метастазирования и инвазии в соседние анатомические структуры, на основании чего злокачественная природа новообразования была исключена. Так, на основании проведенного оперативного лечения и последующего исследования операционного материала можно заключить, что у пациента наблюдалась картина плеоморфного метастатического рака легких и феохромоцитомы.
Лечение метастазирующих феохромоцитом и параганглиом является сложной задачей. Профилирование экспрессии генов и метилирования может служить мощным инструментом для характеристики кластеров заболеваний и направления таргетной терапии для повышения селективности и эффективности. Современные знания о сигнатурах, участвующих в молекулярной передаче сигналов, метаболизме и механизмах резистентности PPGL, позволяют предположить, что терапевтические схемы могут быть оптимизированы для каждого молекулярного подтипа.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение плеоморфного метастатического рака легких и новообразования надпочечника представляет большой клинический интерес, поскольку является уникальной картиной развития гормонально-активной опухоли независимо от первичного фонового онкологического заболевания. На основании предположения о том, что новообразование надпочечника имеет неметастатическую природу, и по решению междисциплинарного онкологического консилиума пациенту проведено хирургическое удаление опухоли с последующим подтверждением выдвинутого предположения.
Представленная в данной работе техника лапароскопической адреналэктомии продемонстрировала высокую эффективность и безопасность малоинвазивного подхода в лечении сопутствующего заболевания у пациента с картиной метастатического рака легких.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Переходов Сергей Николаевич (Sergey N. Perekhodov) – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной хирургии, ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России; главный врач Клинической больницы № 1 «МЕДСИ» в Отрадном, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: s.perekhodov@bk.ru
https://orcid.org/0000-0001-7166-0290

Васильченко Михаил Иванович (Mikhail I. Vasilchenko) – доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача по хирургической помощи Клинической больницы № 1 «МЕДСИ» в Отрадном, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: vasilhenko@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-1916-4449

Аникеева Ольга Юрьевна (Olga Yu. Anikeeva) – доктор медицинских наук, заместитель главного врача по онкологической помощи Клинической больницы № 1 «МЕДСИ» в Отрадном, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: anikeeva.oy@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0001-6689-8405

Гололобов Григорий Юрьевич (Grigorii Yu. Gololobov) – ассистент кафедры общей хирургии ИКМ, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); врач-хирург Клинической больницы № 1 «МЕДСИ» в Отрад-
ном, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: grriffan@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9279-8600

Хусаинов Ильдар Русланович (Ildar R. Khusainov) – студент, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
E-mail: ildar.khusainov2013@yandex.ru
https://orcid.org/0009-0008-5676-5594

Овчинникова Ульяна Романовна (Ulyana R. Ovchinnikova) – студент, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
E-mail: ulinopulinop@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-6416-9070

Гадлевский Глеб Сергеевич (Gleb S. Gadlevskiy) – ассистент кафедры общей хирургии ИКМ, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); врач-хирург Клинической больницы № 1 «МЕДСИ» в Отрадном, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: gleb_gadlevskiy@icloud.com
https://orcid.org/0000-0003-0547-2085

Литература

1. Tanjak P., Suktitipat B., Vorasan N. et al. Risks and cancer associations of metachronous and synchronous multiple primary cancers: a 25-year retrospective study // BMC Cancer. 2021. Vol. 21, N 1. P. 1045. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-021-08766-9 Epub 2021 Sep 23.
2. Vogt A., Schmid S., Heinimann K. et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review // ESMO Open. 2017. Vol. 2, N 2. Article ID e000172. DOI: https://doi.org/10.1136/esmoopen-2017-000172 Epub 2017 May 2.
3. Coyte A., Morrison D.S., McLoone P. Second primary cancer risk – the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study // BMC Cancer. 2014. Vol. 14. P. 272. DOI: https://doi.org/10.1186/1471–2407-14-272 Epub 2014 Apr 18.
4. Weir H.K., Johnson C.J., Thompson T. D. The effect of multiple primary rules on population-based cancer survival // Cancer Causes Control. 2013. Vol. 24, N 6. P. 1231–1242. DOI: https://doi.org/10.1007/s10552-013-0203-3
5. Karahalios E., English D., Thursfield v. , Simpson J., Farrugia H., Giles G. Second Primary Cancers in Victoria Cancer. Melbourne: Council of Victoria Epidemiology Centre, 2009. DOI: https://doi.org/10.1016/j.radonc.2014.04.011
6. Loukeri A.A., Kampolis C.F., Ntokou A., Tsoukalas G., Syrigos K. Metachronous and synchronous primary lung cancers: diagnostic aspects, surgical treatment, and prognosis // Clin. Lung Cancer. 2015. Vol. 16, N 1. P. 15–23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cllc.2014.07.001
7. Goldstein R.E., O’Neill J. A. Jr, Holcomb G.W. 3rd et al. Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma // Ann. Surg. 1999. Vol. 229, N 6. P. 755–766. DOI: https://doi.org/10.1097/00000658-199906000-00001
8. Hamidi O., Young W. F. Jr, Iñiguez-Ariza N.M. et al. Malignant pheochromocytoma and paraganglioma: 272 patients over 55 years // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 9. P. 3296–3305. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017–00992
9. Zarnegar R., Kebebew E., Duh Q.Y., Clark O. H. Malignant pheochromocytoma // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2006. Vol. 15, N 3. P. 555–571. DOI: https://doi.org/10.1016/j.soc.2006.05.009
10. Corssmit E.P.M., Snel M., Kapiteijn E. Malignant pheochromocytoma and paraganglioma: management options // Curr. Opin. Oncol. 2020. Vol. 32, N 1. P. 20–26. DOI: https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000589
11. Jimenez C., Rohren E., Habra M.A. et al. Current and future treatments for malignant pheochromocytoma and sympathetic paraganglioma // Curr. Oncol. Rep. 2013. Vol. 15, N 4. P. 356–371. DOI: https://doi.org/10.1007/s11912-013-0320-x
12. Ayala-Ramirez M., Feng L., Johnson M.M. et al. Clinical risk factors for malignancy and overall survival in patients with pheochromocytomas and sympathetic paragangliomas: primary tumor size and primary tumor location as prognostic indicators // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 3. P. 717–725. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010–1946
13. Plouin P.F., Fitzgerald P., Rich T. et al. Metastatic pheochromocytoma and paraganglioma: focus on therapeutics // Horm. Metab. Res. 2012. Vol. 44, N 5. P. 390–399. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0031-1299707
14. Thompson L. D. Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS) to separate benign from malignant neoplasms: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 100 cases // Am. J. Surg. Pathol. 2002. Vol. 26, N 5. P. 551–566. DOI: https://doi.org/10.1097/00000478-200205000-00002
15. Kimura N., Takayanagi R., Takizawa N. et al. Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma // Endocr. Relat. Cancer. 2014. Vol. 21, N 3. P. 405–414. DOI: https://doi.org/10.1530/ERC-13-0494 Epub 2014 May 6.
16. Jimenez P., Tatsui C., Jessop A., Thosani S., Jimenez C. Treatment for malignant pheochromocytomas and paragangliomas: 5 years of progress // Curr. Oncol. Rep. 2017. Vol. 19, N 12. P. 83. DOI: https://doi.org/10.1007/s11912-017-0643-0 Epub 2017 Oct 28.