Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных 5-аминосалициловой кислоты.

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных 5-аминосалициловой кислоты.

Последние данные литературы

Исследования, проведенные в последние два десятилетия, коренным образом изменили представления о возможностях применения аминосалицилатов в терапии различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Подверглись пересмотру показания к их назначению, взгляды на механизмы противовоспалительного действия, дозы и кратность приема для индукции и поддержания ремиссии язвенного колита. В настоящем обзоре литературы был сделан акцент на тех вопросах, которые чаще всего возникают в клинической практике.

Заключение

Имеющихся сегодня на фармацевтическом рынке препаратов 5-аминосалициловой кислоты достаточно для того, чтобы успешно контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства больных. Залогом успеха будет правильный выбор препарата и режима его применения.
Ключевые слова: аминосалицилаты, сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, язвенный колит.

Краткий экскурс в историю

Сульфасалазин стал первым аминосалицилатом, который был успешно применен в лечении язвенного колита. Это произошло после того, как N. Svartz в 1942 году [84] создала и апробировала новый комбинированный препарат для лечения ревматоидного артрита, включавший антибиотик с направленным действием в отношении стрептококков — сульфапиридин и противовоспалительное средство — 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), соединенных азосвязью. Понадобилось еще много лет для того, чтобы подтвердить и прояснить механизмы положительного ответа на сульфасалазин. Работами Azad Khan в 1977 году [4] было убедительно показано, что лечебный эффект сульфасалазина обусловлен 5-АСК, а сульфапиридину отводится скромная роль «носителя», обеспечивающего доставку препарата в толстую кишку [50, 89]. Без соответствующей защиты 5-АСК полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Поэтому следующим шагом было создание технологий, минимизирующих системное всасывание 5-АСК из тонкой кишки и увеличивающих высвобождение активной субстанции в зоне воспаления в толстой кишке [74, 75]. Этому условию идеально соответствовали топические формулы 5-АСК — свечи, пена или клизма [13]. Уже в марте 1984 года фирмой D-r Falk Pharma были предложены свечи, а затем и первый чистый оральный препарат 5-АСК (салофальк). Он был защищен от абсорбции рН — чувствительным акриловым покрытием (Eudragit L), замедляющим высвобождение 5-АСК до момента, когда рН в просвете достигало 7, т. е. до терминального отдела подвздошной кишки [38, 82].

Вскоре состоялся настоящий взрыв активности производителей. На фармацевтическом рынке практически одновременно появились и другие аминосалицилаты, где применена аналогичная стратегия. Это пентаса (1986 г., Ferring, Швейцария), клаверсал (1987 г., Merkle, Германия) и асакол (1988 г., Medeva Pharma Swisse, Швейцария). Следует отметить, что пентаса представляла собой микрогранулы 5-АСК, заключенные в полупроницаемую мембрану этилцеллюлозы. Это давало возможность контролируемого (времязависимого) высвобождения лекарства, начиная с 12-перстной кишки и продолжающегося в пораженных участках более низко расположенного кишечника. Другая стратегия копировала структуру сульфасалазина. Для защиты от абсорбции 5-АСК включалась в лекарство-предшественник (prodrug), где ковалентно связывалась с активной молекулой-носителем. Примерами такой стратегии служат олсалазин/дипентум (1990 г., UCB Pharma, Бельгия), состоящий из двух молекул 5-АСК, сцепленных азосвязью или балсалазид/колазал/колазид (1998 г., Salix Pharmaceuticalss Inc., США и Armirall, Испания), где 5-АСК удерживалась азосвязью с бензоевой кислотой. Подобно сульфасалазину эти соединения плохо абсорбировались в верхних отделах пищеварительного тракта и метаболизировались бактериальными редуктазами кишечной микрофлоры в толстой кишке [34, 52, 64]. За этим последовали действия, направленные на увеличение содержания в таблетках 5-АСК и их замене саше. Поскольку результаты метаанализа в то время показывали дозозависимую взаимосвязь, требовались более высокие ежедневные дозы 5-АСК, и они выросли с 250 мг АСК в таблетке до 1000–1500 мг в саше [22, 71, 90, 92]. Наконец, уже в этом столетии был сделан новый шаг в развитии аминосалицилатов. Были созданы препараты с двухкомпонентными композитными механизмами высвобождения. D-r Falk Pharma предложили в 2001 году салофальк грану-стикс. Первоначально 5-АСК высвобождалась рН-зависимой деполимеризацией акрилового покрытия и затем уже из матричного ядра. Это должно было способствовать доставке 5-АСК в дистальные отделы кишечника. Сходный двухкомпонентный механизм высвобождения (мульти-матриксная 5-АСК — ММХ) был представлен итальянской компанией Giuliani Sp A. Молекула внедрялась в липофильный матрикс, который был диспергирован в гидрофильном с тем, чтобы замедлить растворение [10, 56]. ММХ был выпущен в 2007 году Shire (Великобритания) как лиальда и мезавант в США и Европе, соответственно.

Как мы видим, арсенал аминосалицилатов в значительной мере обогатился. К этому следует добавить и окончание сроков патентной защиты многих формул 5-АСК, а это значит рост на рынке предложений копий оригинальных препаратов [29]. Например, Lagap Pharmaceuticals Ltd., сейчас Sandoz Ltd., выпустили ипокол — копию асакола с дозой 40 мг 5-АСК с покрытием Eudagit S, но уже с иными характеристиками [28]. Разобраться в этом пациентам, да и врачам, нелегко. Поэтому важным вопросом становится выбор препарата 5-АСК для лечения конкретного больного.

Как выбрать нужный препарат 5-АСК?

Согласно систематическим обзорам Cochrane 2006 и 2012 гг. [23, 24, 83], различия в эффективности оральных препаратов 5-АСК незначительны, а потому дальнейшие сравнительные исследования нецелесообразны. Отчасти это можно объяснить тем, что препараты с одним и тем же названием, изготовленные в разных странах, не идентичны друг другу. Например, описаны различия для асакола, выпускаемого в США и Европе в отношении рН, при котором высвобождается 5-АСК, общего профиля растворения, эффективности и безопасности [21]. Сравнительные исследования в этих условиях нельзя признать корректными. Заключение, сделанное авторами обзора, безусловно, устраивает фармацевтические компании, давая им равные стартовые возможности для рекламы своего продукта и его продаж. Однако с клинических позиций это положение выглядит не вполне убедительно. Препараты 5-АСК высвобождают разное количество действующей субстанции в тонкой и толстой кишке, и в этой связи эффективность терапии язвенного колита не может быть одинаковой. Азо-соединения очень чувствительны к скорости продвижения кишечного содержимого в толстой кишке и сохранности бактериальной флоры. В условиях ускоренного транзита они будут малоэффективны, открывая путь для применения пентасы [17]. При использовании рН-зависимой системы эффективность будет определяться временем контакта, значениями рН и толщиной покрытия препарата. У ряда больных с тотальным колитом рН в правых отделах ободочной кишки заметно снижается [72]. Приблизительно у 24% больных язвенным колитом рН в просвете тонкой кишки не достигает 7 в течение 30 минут, и таблетки в неизмененном виде появляются в стуле. Тот же метаанализ демонстрирует преимущества сульфасалазина перед препаратами чистой АСК в поддержании ремиссии язвенного колита. Помимо этого, его применению не существует альтернативы у больных с суставными поражениями, сопутствующими воспалительным заболеваниям кишечника.

Учет всех обстоятельств и своевременная замена одних аминосалицилатов на другие может изменить исход терапии. Так, при неэффективности формул с времязависимым покрытием успех отмечался при переходе на препараты с рН-зависимым высвобождением, создававшим более высокие концентрации 5-АСК в слизистой оболочке [20, 49]. Непременным условием лечения язвенного колита любой протяженности будет являться терапия топическими препаратами [19, 30, 51]. Местные формулы 5-АСК дают в 200 раз более высокие тканевые концентрации, чем те, которых можно достичь оральным приемом. Нужно помнить, что распределение в толстой кишке различных лекарственных форм отличается. Жидкая клизма объемом 60–100 мл достигает селезеночного изгиба [12, 15, 67], клизма и пена 30–40 мл распределяется в прямой и сигмовидной кишке [9, 91], а свечи ограничиваются только прямой кишкой [93]. Часто приходится сочетать клизмы и свечи. Так как препарат из клизмы устремляется в сигмовидную и нисходящую кишку, в прямой кишке остается лишь 10% введенного количества 5-АСК [88].
Так теоретически должен осуществляться выбор препарата 5-АСК для больного, но в жизни происходит иначе. Появление новых препаратов, их активное продвижение на рынок изменяют предпочтения пациента, далеко не всегда в лучшую сторону. Приведем в качестве примера асакол. Он лидировал на рынке США в 2008 году, занимая долю 52%, но в последующие годы она стала падать. В то же время продажи лиальда поднялись с 3,9% до 20%, достигнув в 2012 году суммарно с мезавантом 400 млн долларов, т. е. в 8 раз выше уровня 2007 года [8]. «Подкупали» результаты исследований, демонстрирующие доставку препарата во все отделы толстой кишки [10]. Стоимость лечения возросла, но преимущества ММХ перед асаколом оказались вымыслом [69]. Фармакологические исследования in vivo и сцинтиграфия не выявили различий в транзите и высвобождении 5-АСК у здоровых волонтеров между таблетками салофалька и пеллет салофалька грану-стикс [11]. Таким образом, вторая генерация препаратов 5-АСК мало отличалась от первой по своим характеристикам.

По результатам метаанализа были вынуждены признать и тот факт, что сульфасалазин не утратил своего значения в клинической практике. Его доля в продажах в США остается 25% [38] и вряд ли снизится до тех пор, пока новые препараты 5-АСК не подтвердят большей пользы, так как их стоимость в 3–4 раза выше. Совершенно неоправданно преданы забвению топические формы 5-АСК. По данным эпидемиологических исследований, до 80% больных язвенным колитом страдают от проктита или левостороннего колита [33]. Поэтому неожиданностью является тот факт, что назначение оральных 5-АСК выросло с 1992 по 2009 годы в 6 раз, а топические препараты остались на прежнем уровне — около 10% продаж. Это тоже результат агрессивного маркетинга оральных препаратов 5-АСК, декларирующих высвобождение активной субстанции в дистальных отделах толстой кишки [77].

Механизмы действия 5-АСК и показания к применению

Точный механизм действия сульфасалазина и 5-АСК in vivo остается непонятным, хотя усилия по его расшифровке предпринимаются многие годы. Трудности в интерпретации связаны с комплексностью воспалительного каскада и невозможностью определить ключевые мишени в патогенезе заболевания. Постулат о том, что молекула сульфапиридина действует исключительно как носитель, сегодня не рассматривается уже так однозначно. Фактически, в сравнительных исследованиях сульфасалазина и 5-АСК преимущества оставались за формулой, в состав которой входит сульфапиридин. Были установлены in vitro такие эффекты, как подавление LTB4 [58, 78] и других эйказаноидов [41], PAF [14], пролиферации и антителообразования В-клетками [63], снижение экспрессии IFN-gamma и других провоспалительных цитокинов [44, 70, 80]. Он нейтрализует реактивные кислородные радикалы [1, 2] и влияет на активацию NFkB [6]. Тем не менее, подтверждения всех эффектов in vivo получить не удается. Не так давно были собраны свидетельства, что противовоспалительные эффекты 5-АСК частично опосредуются PPAR-gamma [16, 35]. Новые модуляторы PPAR-gamma, имеющие сходство с 5-АСК, оцененные во второй фазе клинических испытаний (GED-0507-34-Levo), продемонстрировали обнадеживающие результаты [7].

Реализация противовоспалительного действия препаратов 5-АСК тем более представляет интерес, так как против ожидания они не проявляли должной эффективности в лечении других воспалительных заболеваний толстой кишки, за исключением язвенного колита.

Ранее было показано, что у больных дивертикулезом толстой кишки имеет место лимфоцитарный инфильтрат [86], периодически вызывающий активацию воспалительного каскада с развитием дивертикулита [60]. В рандомизированных исследованиях поначалу получены неплохие результаты. Препараты 5-АСК, назначенные в виде постоянного или циклического приема 10 дней в месяц, снижали вероятность симптоматического обострения дивертикулеза [85, 87]. Однако в дальнейших исследованиях положительного эффекта не наблюдали [73, 81]. Не замечено благоприятного действия 5-АСК при микроскопическом и коллагенозном колите [65]. Отсутствовал эффект и при синдроме раздраженного кишечника, где также присутствует легкая степень воспаления и иммунная активация [5, 57]. Недавно Samsouk et al. [79] опубликовали интереснейшее исследование иммунологических эффектов 5-АСК в лечении больных с ВИЧ-инфекцией. Нарушения барьерной функции кишечника с микробной транслокацией представляют серьезную угрозу для этого контингента больных. Ранее было показано, что НПВП уменьшают воспаление у больных ВИЧ-инфекцией [43, 55, 68]. Этого ждали и от 5-АСК, но надежды не оправдались. Напрашивается вывод, что патогенез воспаления в слизистой толстой кишке при разных заболеваниях существенно отличается, а 5-АСК — противовоспалительный агент, эффективный только при язвенном колите. Это препарат для одной болезни.

Дозозависимый эффект аминосалицилатов

Другим важным аспектом, тесно связанным с безопасностью и эффективностью аминосалицилатов, является положение о взаимосвязи дозы и ответа. Существование такой связи установлено для сульфасалазина, применение которого ограничивается дозозависимыми побочными реакциями на сульфапиридин. Сбалансированными принято считать дозы для поддержания и индукции ремиссии 2 и 4 г в сутки [3]. Лучшая переносимость 5-АСК позволяет повысить дозу. Долго полагали, что для индукции ремиссии ее следует удерживать на уровне 4,8 г/сутки (эквивалент 12 г сульфасалазина). Высокую дозу 5-АСК сохраняли и в периоде ремиссии [27]. Однако сегодня это считается недостаточно обоснованным [40]. Мета-анализ Sutherland & MacDonald [82] не обнаружил тренда доза-эффект при поддержании ремиссии. В рекомендациях ECCO озвучивается минимальная эффективная доза поддержания ремиссии — 1,2 г/сутки. Не существует свидетельств роста эффективности от повышенных доз [24, 53, 83]. В лечении распространенного активного язвенного колита легкой или умеренной тяжести рекомендуется использовать 5-АСК в дозе 2–4 г/сутки [36, 37, 62]. Это хорошо согласуется и с эффектом топических препаратов. Увеличение ректально вводимой дозы 5-АСК до 4 г/сутки повышает концентрацию активной субстанции в слизистой оболочке [46, 59, 66], но не сопровождается клиническим эффектом. Таким образом, дозозависимый эффект аминосалицилатов наблюдается в коротком диапазоне и высокие дозы препарата не нужны.

Однократный прием аминосалицилатов против многократного

Пионерами однократного приема суточной дозы при язвенном колите были Hussain et al. [42], опубликовавшим фармакокинетическое исследование в 2001 году, и Kane et al. [48], выполнившим пилотное исследование, сравнивающее однократное и традиционное дозирование в поддерживающей терапии язвенного колита в 2003 году. В фармакологическом исследовании 12 здоровых волонтеров получали асакол 1,2 или 2,4 г трижды в день или однократно в течение 7 дней. Уровни в сыворотке пика и падения, значения под кривой были аналогичны при обоих режимах. Кроме того, были одинаковы концентрации 5-АСК в моче, фекалиях, тканях прямой кишки. Результаты подтверждены у 30 здоровых волонтеров, получавших 4 г пентасы однократно или 2 г дважды в сутки [32]. Оставались вопросы, связанные с эффективностью и безопасностью однократного приема. Постепенно накапливался опыт. В 2011 году Ford et al. [31] опубликовали метаанализ, сравнивавший однократный и традиционный прием 5-АСК в семи рандомизированных испытаниях, включающих 2745 больных [18, 39, 42, 45, 47, 53, 76]. Использовались асакол, ММХ, пентаса и салофальк. Длительность лечения и наблюдения была 12 месяцев. Частота обострений существенно не отличалась при однократном и традиционном дозировании — 31,4% против 33,0% (RR 0,94; 95% CI 0,82–1,08). Не было существенных различий и в количестве побочных явлений — 50% против 46,2% (RR 1,08; 95% CI 0,97–1,20).

Позднее однократный прием 5-АСК был оценен в индукции ремиссии язвенного колита. Три исследования суммированы в метаанализе Feagan &MacDonald [25]. Исследование Lichtenstein et al. [61] сравнивало ММХ 2,4 г дважды с 4,8 г однократно и плацебо в течение восьми недель у больных язвенным колитом легкой и средней тяжести Клиническая ремиссия достигнута у 34,1%, 29,2% 12,9%, соответственно (р < 0,01). Kamm et al. [46] провели исследование в 2003 году. Больные язвенным колитом легкого и среднетяжелого течения получали ММХ 2,4 г дважды или 4,8 г однократно, асакол 0,8 г трижды или плацебо восемь недель. Клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 40,5%, 41,2%, 32,6% против 22,1% на плацебо. Не отмечено взаимосвязи между дозой — ответом и параметрами безопасности ММХ. В исследовании Kruis et al. [54] 380 больных язвенным колитом были рандомизированы на лечение салофальком в гранулах 3 г однократно или 1 г трижды в день. Клиническая ремиссия достигнута у 79,1% и 75,7%, соответственно, эндоскопическая — у 71% и 70%. Наконец, в исследовании Flourie et al. [26] были проанализированы 206 больных, получавших пентасу 4 г однократно и 2 г дважды.

Клинико-эндоскопическая ремиссия была у 52,1% и 41,8%. Из этого можно сделать вывод об эффективности и безопасности однократного приема суточной дозы 5-АСК. Это подтверждено для ММХ, салофалька и пентасы, но может быть экстраполировано на другие препараты 5-АСК. Однократный прием улучшает приверженность к лечению. Этот опыт заслуживает внимания.

В России сегодня представлены не все представители аминосалицилатов: салофальк в виде оральной и топической формул, мезавант, пентаса. В 2015 году начались поставки препарата асакол швейцарской компании «Тиллоттс АГ», хорошо известный в Европе и США, но только начинающий завоевывать российский фармацевтический рынок. К сожалению, по каким-то причинам прекращена поставка сульфасалазина. Тем не менее, и этого достаточно для того, чтобы успешно контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства больных. Залогом успеха будет правильный выбор препарата и режима его применения.

Литература

1. Ahnfelt-Ronne I., Nielsen O., Christensen A. et al. Clinical evidence supporting the scavenging mechanism of 5-aminosalicylic acid. Gastroenterology 1990; 98: 1162–1169.
2. Aruoma O., Wasil M., Halliwell B. et al. The scavenging of oxidants by sulfasalazine and its metabolites. Biochem Pharm 1987; 36: 2467–2472.
3. Azad Khan A. K., Howes D. T., Piris J., Truelove S. C. Optimum dose of sulphasalazine for maintenance treatment in ulcerative colitis. Gut 1980; 21 (3): 232–240.
4. Azad Khan A. K., Piris J., Truelove S. C. An experimental to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977; 2: 892–895.
5. Barbara G., Cremon C., Annese v. Et al. Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut, 2014; Dec 22.
6. Barnes P., Karin M. Nuclear factor (NF)-kB: A pivotal transcription factor in chronic inflammatory disease. N Engl J Med 1997; 336: 1066–1071.
7. Bertin S., Dubuquoy L., Colombel J. F., Desreumaux P. PPAR-gamma in ulcerative colitis: a novel target for intervention. Curr Drug Targets 2013; 14: 1501–1507.
8. Bohm S.K., Kruis W. Long-term efficacy and safety of once-daily mesalazine granules for the treatment of active ulcerative colitis. Clin Exp Gastroenterol 2014; 7: 369–383.
9. Brown J., Haines S., Wilding I. R. Colonic spread of three rectally administered mesalazine (Pentasa) dosage forms in healthy volunteers as assessed by gamma scintigraphy. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 685–691.
10. Brunner M., Assandri R., Kletter K. et al. Gastrointestinal transit and 5-ASA release from a new mesalazine extended-release formulation. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 395–402.
11. Brunner M., Greinwald R., Kletter K. et al. Gastrointestinal transit and release of 5-aminosalicylic acid from 153Sm-labelled mesalazine pellet vs tablets in male healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1163–1169.
12. Campieri M., Corbelli C., Gionchetti P. et al. Spread and distribution of 5-ASA colonic foam and 5-ASA enemas in patients with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1992; 37: 1890–1897.
13. Campieri M., Lanfranchi G.A., Bazzocchi G. Et al. Treatment of ulcerative colitis with high-dose 5-aminosalicylic acid enemas. Lancet 1981; 2 (8241): 270–271.
14. Capasso F., Bennett I.T. A. Release of platelet-activating factor (PAF) from human colon mucosa and its inhibition by 5-aminosalicylic acid. Drugs Exp Clin Res 1991; 17: 351–353.
15. Chapman N. J., Brawn M. L., Phillips S. F. et al. Distribution of mesalamine enemas in patients with active distal ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1992; 67: 245–248.
16. Desreumaux P. Understanding the mechanism of 5-ASA in treating colonic inflammation. Gastroenterol Hepatol 2008; 4: 319–320.
17. De Vos M., Verdievel H., Achoonjns R. et al. Concentration of 5-ASA and Ac-5-ASA in human ileocolonic biopsy homogenates after oral 5-ASA preparations. Gut 1992; 33: 1338–1342.
18. Dignass A. U., Bokemeyer B., Adamek H. et al. Mesalamine once daily is more effective than twice daily in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 762–769.
19. Dignass A., Lindsay J. O., Sturm A. et al Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: current management. J Crohns Colitis 2012; 6: 991–1030.
20. D’Inca R., Paccagnella M., Cardin R. et al. 5-ASA colonic mucosal concentrations resulting from different pharmaceutical formulations in ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2013; 19 (34): 5665–5670.
21. Farrell R. J., Peppercorn M. A. Equimolar doses of balsalazide and mesalamine: are we comparing apples and oranges? Am J Gastroenterol 2002; 97: 1283–1285.
22. Farup P. G., Hinterleitner T. A., Lukas M. et al. Mesalazine 4g daily given as prolonged-release granules twice daily and four times daily is at least as effective as prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 237–242.
23. Feagan B. G., Mac Donald J. K. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000543.
24. Feagan B. G., MacDonald J. K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000544.
25. Feagan B. G., MacDonald J. K. Once daily oral mesalamine compared to conventional dosing for induction and maintenance of remission in ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1785–1794.
26. Flourie B., Hagege H., Tucat G et al. Randomised clinical trial: once- vs twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 767–775.
27. Fockons P., Mulder C. J., Tytgat G. N. et al. Comparison of the efficacy and safety of 1,5 g compared with 3,0 g oral slow-release mesalazine (pentasa) in the maintenance treatment of ulcerative colitis. Dutch Pentasa study group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7(11): 1025–1030.
28. Forbes A., Al-Damluji A., Ashworth S. et al. Multicentre randomized-controlled clinical trial of Ipocol, a new enteric-coated form of mesalazine, in comparison with Asacol in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1099–1104.
29. Forbes A., Cartwight A., Marchant S., McIntyre P., Newton M. Review article: Oral, modified-release mesalazine formulations — proprietary versus generic. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1207–1214.
30. Ford A. C., Khan K. J., Achkar J. P. et al. Efficacy of oral vs topical, or combined oral and topical 5-aminosalicylates, in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 167–176.
31. Ford A. C., Khan K. J., Sandborn W. J. et al. Once daily dosing vs conventional dosing schedule of mesalamine and relapse of quiescent ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106: 2070–2077.
32. Gandia P., Idier I., Houin G. Is once-daily mesalazine equivalent to the currenly used twice-daily regimen? A study performed in 30 healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2007; 47: 334–342.
33. Ghosh S., Ahand A., Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000; 320: 1119–1123.
34. Gionchetti P., Campieri M., Venturi A. et al. Systemic availability of 5-aminosalicylic acid: comparison of delayed release and an azo-bond preparation. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 601–605.
35. Ham M., Moss A. C. Mesalamine in the treatment and maintenance of remission of ulcerative colitis. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 113–123.
36. Hanauer S. B., Sandborn W. J., Kornbluth A. et al. Delayed-release oral mesalamine at 4,8 g]day (800 mg tablet) for the treatment of moderately active ulcerative colitis: the ASCEND II trial. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2478–2485.
37. Hanauer S., Schwartz J., Robinson M. et al. Mesalamine capsules for the treatment of active ulcerative colitis: results of controlled trial. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1188–1197.
38. Harris M. S., Lichtenstein G. R. Review article: delivery and efficacy of topical 5-aminosalicylic acid (mesalazine) therapy in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 996–1009.
39. Hawthorne A. B., Stenson R., Gillespie D. et al. One-year investigator-blind randomized multicenter trial comparing Asacol 2,4 g once daily with 800 mg three times daily for maintenance of remission in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1885–1893.
40. Hayllar J., Bjarnason I. Sulphasalazine in ulcerative colitis: in memoriam? Gut 1991; 32: 462–463.
41. Horn H., Preclik G., Stange E. et al. Modulation of arachidonic acid metabolism by olsalazine and other aminosalicylates in leukocytes. Scand J Gastroenterol 1991; 26: 867–879.
42. Hussain F. N., Ajjan R. A., Kapur K. et al. Once versus divided daily dosing with delayed-release mesalazine: a study of tissue drug concentrations and standard pharmacokinetic parameters. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 53–62.
43. Johansson C. C., Bryn T., Aandahl E. M. et al. Treatment with type-2 selective and non-selective cyclooxygenase inhibitors improves T-cell proliferation in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 951–952.
44. Kaiser G., Yan F., Polk D. Mesalamine blocks tumor necrosis factor growth inhibition and nuclear factor-kB activation in mouse colonocytes. Gastroenterology 1999; 116: 602–609.
45. Kamm M. A., Lichtenstein G. R., Sandborn W. J. et al. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut 2008; 57: 893–902.
46. Kamm M. A., Sandborn W. J., Gassull M. et al. Once-daily, high-concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007; 132: 66–75.
47. Kane S., Holderman W., Jacques P., Miodel T. Once daily versus conventional dosing of pH-dependent mesalamine long-term to maintain quiescent ulcerative colitis: Preliminary results from a randomized trial. Patient Prefer Adherence. PBC 2008; 2: 253–258.
48. Kane S., Huo D., Magnanti K. A pilot feasibility study on once daily versus conventional dosing mesalamine for maintenance of ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 170–173.
49. Kawashima K., Ishihara S., Yuki T. et al. Therapeutic efficacy of pH-dependent release formulation of mesalazine on active ulcerative colitis resistant to time-dependent release formulation: analysis of fecal calprotectin concentration. Biomed Res Int, published online 2014, Nov 18.
50. Klotz U., Maier K., Fischer C. et al. Therapeutic efficacy of sulphasalazine and its metabolites in patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease. N Engl Med J 1980; 303: 1499–1502.
51. Kornbluth A., Sachar D.v. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010; 105: 501–523
52. Kruis W., Judmaier G., Kayassch L. et al. Double-blind dose-finding study of olsalazine versus sulphasalazine as maintenance therapy for ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 391–396.
53. Kruis W., Jonaitis L., Pokrotnieks J. et al. Randomised clinical trial: a comparative dose-finding study of three arms of dual release mesalazine for maintaining remission in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 313–322.
54. Kruis W., Kiudelis G., Racz I. et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized, non-inferiority trial. Gut 2009; 58; 233–240.
55. Kvale D., Ormaasen v. , Kran A.M. et al. Immune modulatory effects of cyclooxygenase type 2 inhibitors in HIV patients on combination antiretroviral treatment. AIDS 2006; 20: 813–820.
56. Lacatos P. L. Use of new once-daily 5-aminosalicylic acid preparations in the treatment of ulcerative colitis: is there anything new under the sun? World J Gastroenterol 2009; 15: 1799–1804.
57. Lam C., Tan W., Leighton M. et al. A mechanistic multicentre, parallel group, randomized placebo-controlled trial of mesalazine for the treatment of IBS with diarrhea (IBS-D). Gut 2015; Mar 12.
58. Lauritsen K., Laursen L., Buckhave K., Hurst S. Effects of topical 5-aminosalicylic acid on prostaglandin E2 and leukotriene B4 levels determined by equilibrium in vivo dialysis of rectum in relapsing ulcerative colitis. Gastroenterology 1986; 91 (4): 837–844.
59. Lemann M., Galian A., Rutgeerts P. et al. Comparison of budesonide and 5-aminosalicylic acid enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557–562.
60. Lenza C., Das K. Mesalamine in the treatment of diverticular disease. J Clin Gastroenterol 2011; 45 (Suppl.1): S53-S61.
61. Lichtenstein G.R., Kamm M.A., Boddu P. et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderate active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 95–102.
62. Lichtenstein G. R., Ramsey D., Rubin D. T. Randomised clinical trial: delayed-release oral mesalazine 4,8 g\day vs 2,4 g\day in endoscopic mucosal healing — ASCEND I and II combined analysis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 672–678.
63. MacDermott R. Progress in understanding the mechanisms of action of 5-aminosalicylic acid. Am J Gastroenterol 2000; 95 (12): 3343–3345.
64. McIntyre P., Rodriques C. A., Lennard-Jones J. E. et al. Balsalazide in the maintenance treatment of patients with ulcerative colitis: a double comparison with sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1988; 2: 237–243.
65. Miehlke S., Madisch A., Kupcinskas L. Et al. Budesonide is more effective than mesalamine or placebo in short-term treatment of collagenous colitis. Gastroenterology 2014; 146 (5): 1222–123.
66. Nagamma M., Iwao Y., Ogata H. et al. Measurement of colonic mucosal concentrations of 5-aminosalicylic acid is useful for estimating its therapeutic efficacy in distal ulcerative colitis: comparison of orally administered mesalamine and sulfasalazine. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 221–225.
67. Nymann-Pantelidis M., Nilsson A., Wagner Z. G. Borga O. Pharmacokinetics and retrograde colonic spread of budesonide enemas in patients with distal colitis. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 617–622.
68. Pettersen F. O., Torheim E. A., Dahm A. E. et al. An exploratory trial of cyclooxygenase type 2 inhibitor in HIV-1 infection: downregulated immune activation and improved T cell-dependent vaccine responses. J Virol 2011; 85: 6557–6566.
69. Prantera C., Kohn A., Campieri M. et al. Clinical trial: ulcerative colitis maintenance treatment with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre study comparing MMX with Asacol. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 908–918.
70. Rachmilewitz D., Karmeli F., Scwartz L. et al. Effect of aminophenols (5-ASA and 4-ASA) on colonic interleukin-1 generation. Gut 1992; 33: 929–932.
71. Raedler A., Behrens C., Bias P. Mesalazine (5-aminosalicylic acid) micropellets show similar efficacy and tolerability to mesalazine tablets in patients with ulcerative colitis — results from a randomized-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1353–1363.
72. Raimundo A. N., Evans D. F., Rogers J. et al. Intestinal pH in ulcerative colitis: acute (untreated) and in remission on 5-aminosalicylic acid (5-ASA). Gut 1992; 33 (1): S63.
73. Raskin J. B., Kamm M. A., Jamal M. M. et al. Mesalamine did not prevent recurrent diverticulitis in phase 3 controlled trials. Gastroenterology 2014; 147 (4): 793–802.
74. Sandborn W. J. Oral 5-ASA therapy in ulcerative colitis: what are the implications of the new formulations? J Clin Gastroenterol 2008; 42: 338–344.
75. Sandborn W. J., Hanauer S. B. Systematic review; the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17; 29–42.
76. Sandborn W. J., Korzenik J., Lashner B. et al. Once-daily dosing of delayed-release oral mesalamine (400-mg tablet) is as effective as twice-daily dosing for maintenance of remission of ulcerative colitis. Gastroenterology 2010; 138: 1286–1296.
77. Seibold F., Fournier N., Beglinger C. et al. Swiss IBD cohort study group. Topical therapy is underused in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2014; 8: 56–63.
78. Sharon P., Ligumsky M., Rachmiewitz D. et al. Role of prostaglandins in ulcerative colitis. Enhanced production during active disease and inhibition by sulfasalazine. Gastroenterology 1978; 75: 638–640.
79. Somsouk M., Dunham R. M., Cohen M. et al. The immunologic effects of mesalamine in treated HIV-infected individuals with incomplete CD4+ T cell recovery: a randomized crossover trial. PLoS One 2014; 9 (12).
80. Stevens C., Lipman M., Fabry S. et al. 5-aminosalicylic acid abrogates T cell proliferation by blocking interleukin-2 production in peripheral blood mononuclear cells. J Pharm Exp Ther 1994; 272 (1): 399–403.
81. Stollman N., Magowan S., Shanahan F., Quigley E. Efficacy of delayed-release mesalamine in the prevention of GI symptoms following acute diverticulitis: results of the DIVA trial. Am J Gastroenterol 2010; 105: S139.
82. Sutherland L., MacDonald J. K. Oral 5-aminosalicilyc acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD000543
83. Sutherland L., MacDonald J. K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD000544.
84. Svartz N. Salazopyrin, a new sulpanilamide preparation: A. Therapeutic results in ulcerative colitis. C. Toxic manifestations in treatment with sulpanilamide preparation. Acta Med Scand 1942; 110: 557–590.
85. Trepsi E., Colla C., Panizza P. et al. Therapeutic and prophylactic role of mesalazine (5-ASA) in symptomatic diverticular disease of the large intestine. 4 year follow-up results. Minerva Gastroenterol Dietol 1999; 45: 245–252.
86. Tursi A., Brandimarte G., Elisei W., et al. Assessment and grading of mucosal inflammation in colonic diverticular disease. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 699–703.
87. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G., Elisei W. Continuous versus cyclic mesalazine therapy for patients affecting by recurrent symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Dig Dis Sci 2007; 52: 671–674.
88. van Bodegraven A. A., Boer R. O., Lourens J. et al. Distribution of mesalazine enemas in active and quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 327–332.
89. van Hees P. A., Bakker J. H., van Tongeron J. H. Effect of sulphapyridine, 5-aminosalicylic acid, and placebo in patients with idiopathic proctitis: a study to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Gut 1980; 21: 632–635.
90. Wilding I. R., Behrens C., Tardif S. J. et al. Combined scintigraphic and pharmacokinetic investigation of enteric-coated mesalazine micropellets in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1153–1162.
91. Wilding I. K., Kenyan C. J., Chauhan S. et al. Colonic spreading of a non-chlorafluorocarnon mesalazine rectal foam enema in patients with quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 161–166.
92. Wilding I. R., Kenyon C. J., Hooper G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 163–169.
93. Williams C. N., Haber G., Aquino J. A. Double-blind, placebo-controlled evaluation of 5-ASA suppositories in active distal proctitis and measurement of extent of spread using 99mTc -labelles 5-ASA suppositories. Dis Sci 1987; 32: 71–75.