Введение

Существенный прогресс в диагностике и лечении злокачественных новообразований привел к формированию растущей популяции долгоживущих онкологических пациентов. Одновременно увеличивается клиническая значимость отсроченных и хронических кардиоваскулярных осложнений, индуцированных противоопухолевой терапией. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются второй по частоте причиной смерти у пациентов с онкологическим анамнезом, уступая лишь прогрессированию опухолевого процесса. По данным крупных популяционных исследований, до 20–25% летальных исходов в течение 10 лет после постановки диагноза рака обусловлены сердечно-сосудистой патологией. Эти данные послужили основанием для формирования кардиоонкологии как самостоятельного междисциплинарного направления, ориентированного на профилактику, раннее выявление и лечение кардиоваскулярных осложнений (КВО).

Эволюция кардиотоксичности противоопухолевой терапии

Характер и спектр КВО противоопухолевого лечения в значительной степени определяются механизмом действия применяемых терапевтических агентов, они эволюционировали параллельно развитию онкологических технологий. Исторически первые данные о кардиотоксичности были связаны с лучевой терапией средостения, широко применявшейся во второй половине XX в. Торакальное облучение ассоциировано с развитием отсроченных, анатомически фиксированных поражений сердца, включая констриктивный перикардит, ускоренный атеросклероз коронарных артерий, фиброз и кальциноз клапанов, а также диффузный фиброз миокарда. Клиническая манифестация этих осложнений, как правило, наблюдается через 10–30 лет после завершения лечения и носит прогрессирующий и необратимый характер [1, 2].

Введение цитотоксической химиотерапии, прежде всего антрациклинов, сопровождалось выявлением прямой токсичности в отношении кардиомиоцитов. Антрациклины индуцируют дозозависимую дилатационную кардиомиопатию, обусловленную оксидативным стрессом, повреждением митохондрий и нарушением репарации ДНК, что в большинстве случаев приводит к необратимому снижению сократительной функции миокарда [3, 4]. Другие классы цитостатиков также обладают неблагоприятным кардиоваскулярным профилем: препараты платины ассоциированы с электролитными нарушениями, эндотелиальной дисфункцией и повышенным риском тромбоэмболических осложнений, тогда как таксаны могут вызывать нарушения ритма и проводимости сердца [5].

Развитие таргетной терапии принципиально изменило представления о механизмах кардиотоксичности. Ингибиторы белка-рецептора, стимулирующего быстрый рост и деление клеток, HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), в частности трастузумаб, вызывают преимущественно функциональную, потенциально обратимую дисфункцию левого желудочка, связанную с нарушением компенсаторных сигнальных путей в кардиомиоцитах, без выраженного структурного повреждения миокарда [6]. В то же время антиангиогенные препараты, блокирующие сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ассоциированы с развитием артериальной гипертензии, ишемических и тромботических событий, а также сердечной недостаточности вследствие выраженной эндотелиальной дисфункции и микрососудистой редукции [7, 8].

Наиболее современный этап эволюции кардиотоксичности связан с внедрением иммуноонкологических препаратов, прежде всего ингибиторов иммунных контрольных точек. Несмотря на относительно низкую частоту, иммуноопосредованный миокардит является одним из наиболее тяжелых осложнений данной терапии и характеризуется быстрым дебютом, тяжелым клиническим течением и высокой летальностью, достигающей 40–60%. Патогенез данного состояния связан с нарушением иммунной толерантности и активацией аутореактивных цитотоксичных Т-лимфоцитов, направленных против кардиальных антигенов [9–11].

Таким образом, эволюция противоопухолевой терапии сопровождалась не снижением, а трансформацией спектра КВО – от отсроченных структурных поражений к острым и подострым функциональным и иммунноопосредованным нарушениям, что требует принципиально нового, междисциплинарного подхода к мониторингу и профилактике кардиотоксичности.

Стратификация риска и ранняя диагностика

Современная кардиоонкология характеризуется переходом от реактивного подхода к лечению уже развившихся кардиоваскулярных осложнений к превентивной стратегии, основанной на ранней идентификации пациентов с повышенным риском кардиотоксичности. Центральным элементом данной парадигмы является стратификация риска до начала противоопухолевой терапии, позволяющая индивидуализировать тактику мониторинга и профилактику осложнений [12, 13].

Согласно современным рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), риск развития КВО определяется совокупным влиянием 3 групп факторов: исходных кардиоваскулярных факторов риска и сопутствующих заболеваний, характеристик планируемой противоопухолевой терапии (тип препарата, кумулятивная доза, комбинации методов лечения), а также онкологических и демографических особенностей пациента [12]. Такой многофакторный подход позволяет выделить группы низкого, среднего и высокого риска, что имеет принципиальное значение для выбора объема обследования и частоты динамического наблюдения.

Всем пациентам перед началом потенциально кардиотоксичной терапии рекомендуется проведение базового кардиоваскулярного обследования, включающего сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ), измерение артериального давления, а также оценку показателей липидного и углеводного обмена [12, 14]. У пациентов со средним и высоким риском дополнительно показано выполнение эхокардиографии (ЭхоКГ) с обязательной оценкой фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и глобальной продольной деформации миокарда, а также определение циркулирующих биомаркеров повреждения миокарда и перегрузки объемом, в первую очередь высокочувствительного тропонина и N-концевой пропептид натрийуретического гормона B-типа (NT-proBNP) [13–15].

Глобальная продольная деформация миокарда (global longitudinal strain, GLS) признана одним из наиболее чувствительных инструментов ранней диагностики субклинической кардиотоксичности. В отличие от фракции выброса левого желудочка, которая отражает интегральную сократительную функцию и может длительное время оставаться в пределах нормы за счет компенсаторных механизмов, GLS позволяет выявлять ранние нарушения продольного сокращения, прежде всего в субэндокардиальных слоях миокарда, наиболее уязвимых к токсическому и ишемическому воздействию [16]. Снижение GLS на 15% и более от исходного уровня достоверно ассоциировано с последующим развитием клинически значимой систолической дисфункции и рассматривается как критерий субклинического поражения миокарда [16, 17].

Дополнительное значение в ранней диагностике кардиотоксичности имеет динамическое определение кардиоспецифических биомаркеров. Повышение уровня высокочувствительного тропонина отражает повреждение кардиомиоцитов и ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, в том числе с риском необратимого снижения сократительной функции левого желудочка при антрациклиновой и иммуноонкологической терапии [15, 18]. NT-proBNP, в свою очередь, является маркером гемодинамической перегрузки и позволяет выявлять ранние признаки развития сердечной недостаточности, особенно в сочетании с ЭхоКГ-изменениями [14].

Таким образом, интеграция клинических данных, инструментальных методов визуализации и биомаркеров формирует основу персонализированного подхода к мониторингу кардиоваскулярного статуса онкологических пациентов. Проактивная стратификация риска и ранняя диагностика субклинических изменений позволяют своевременно инициировать кардиопротективные вмешательства, снизить частоту тяжелых осложнений и обеспечить безопасность противоопухолевого лечения без компромисса с его эффективностью.

Профиль кардиоваскулярных осложнений в зависимости от типа опухоли и терапии

Спектр и частота КВО существенно варьируют в зависимости от нозологической формы опухоли и применяемых противоопухолевых воздействий, что отражает как особенности лечебных схем, так и различия в биологических механизмах кардиотоксичности. Наиболее изученными примерами «классической» кардиотоксичности остаются рак молочной железы и лимфопролиферативные заболевания, лечение которых традиционно включает антрациклины и лучевую терапию средостения. Кумулятивное воздействие антрациклинов ассоциировано с развитием дозозависимой дилатационной кардиомиопатии, при этом риск клинически значимой сердечной недостаточности достигает 5–15% при высоких суммарных дозах доксорубицина [19, 20]. Дополнительный вклад вносит лучевая терапия, при которой облучение сердца сопровождается прогрессирующим ускорением коронарного атеросклероза, фиброзом клапанов и миокарда; по данным эпидемиологических исследований, риск ишемической болезни сердца возрастает в среднем на 7,4% на каждый 1 Гр средней дозы, приходящейся на сердце [21].

Включение HER2-таргетной терапии, в частности трастузумаба, изменило характер кардиотоксичности у пациентов с раком молочной железы. В отличие от антрациклинов, поражение миокарда при HER2-ингибировании носит преимущественно функциональный и обратимый характер, проявляясь снижением фракции выброса левого желудочка у 2–4% пациентов, особенно при сочетанном или последовательном применении с антрациклинами [22, 23]. Эти особенности обусловливают принципиальную важность динамического мониторинга функции миокарда и своевременного прекращения терапии при признаках дисфункции.

Иная структура кардиоваскулярных осложнений характерна для пациентов с меланомой, немелкоклеточным раком легкого и раком почки, где ведущую роль играют иммуноонкологические и антиангиогенные препараты. Ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов, включая сунитиниб и бевацизумаб, ассоциированы с высокой частотой артериальной гипертензии, достигающей 30–80%, а также с повышенным риском тромбоэмболических осложнений и развития сердечной недостаточности [24, 25]. Механизмы этих эффектов включают эндотелиальную дисфункцию, снижение биодоступности оксида азота и повышение периферического сосудистого сопротивления.

Особое место в структуре кардиоонкологических осложнений занимает иммуноопосредованный миокардит, ассоциированный с применением ингибиторов иммунных контрольных точек. Несмотря на относительно низкую частоту, данное осложнение характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом, с летальностью, достигающей 40–60% в отдельных когортах [26]. Клинически миокардит, как правило, развивается в ранние сроки после начала терапии, с медианой манифестации около 30 дней, и может сочетаться с поражением скелетной мускулатуры и нервной системы. В основе патогенеза лежит активация ауто­реактивных CD8⁺-Т-лимфоцитов, распознающих общие антигены опухолевых клеток и кардиомиоцитов; показана ассоциация данного осложнения с определенными аллелями HLA, в частности HLA-DRB1*11:01 [26, 27]. В клинической практике ключевым диагностическим принципом остается необходимость исключения миокардита при любом повышении уровня тропонина у пациента, получающего иммунотерапию, независимо от наличия симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы [28].

Стратегии кардиопротекции и профилактики

Профилактика кардиотоксичности основывается на сочетании немедикаментозных и фармакологических вмешательств, направленных на снижение уязвимости миокарда и коррекцию модифицируемых факторов риска. Немедикаментозные стратегии включают отказ от курения, контроль массы тела, оптимизацию артериального давления и гликемии, а также регулярную аэробную физическую активность продолжительностью не менее 150 минут в неделю. У пациентов, получающих антиангиогенную терапию, особое значение имеет раннее и агрессивное лечение артериальной гипертензии, предпочтительно до начала противоопухолевого воздействия [29].

Фармакологическая кардиопротекция доказала наибольшую эффективность при применении антрациклинов. Дексразоксан, обладающий хелатирующими свойствами по отношению к ионам железа, рекомендован пациентам с высокой кумулятивной дозой антрациклинов и позволяет снизить риск развития сердечной недостаточности на 60–70% без компромисса противоопухолевой эффективности [20, 30]. Дополнительную роль играют липосомальные формы антрациклинов, а также применение β-адреноблокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов высокого риска.

При HER2-таргетной терапии профилактическое назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или β-блокаторов может снижать вероятность развития дисфункции левого желудочка, особенно у пациентов с исходными факторами риска, тогда как одновременное применение трастузумаба и антрациклинов в настоящее время не рекомендуется [22, 31]. В контексте лучевой терапии ключевым направлением профилактики является использование современных кардиоспаринговых технологий, включая глубокий вдох с задержкой дыхания, модулированную интенсивность излучения и протонную терапию, что позволяет существенно снизить среднюю дозу, приходящуюся на сердце [21, 32].

Кардиореабилитация и междисциплинарный подход

Кардиореабилитация рассматривается как неотъемлемый компонент ведения онкологических пациентов, перенесших или продолжающих потенциально кардиотоксичное лечение. Комплексные программы, включающие дозированную физическую нагрузку, нутритивную поддержку, психологическую помощь и обучение пациентов, способствуют улучшению функционального статуса и снижению риска развития клинически значимой сердечной недостаточности на 40–60% [33]. Реализация данных подходов возможна исключительно в рамках междисциплинарной модели кардиоонкологии, объединяющей усилия онкологов, кардиологов, специалистов по реабилитации, психологов и дието­логов, что обеспечивает преемственность помощи и ориентацию на долго­срочное качество жизни пациентов.

Клиническое наблюдение

Пациентка N., 60 лет, в августе 2023 г. самостоятельно выявила опухолевое образование в правой молочной железе. По результатам морфологического и иммуногистохимического исследований диагностирована инвазивная карцинома молочной железы высокой степени злокачественности (G3), трижды негативный молекулярный подтип, BRCA1/2 WT, индекс пролиферативной активности Ki-67 – 45%. Клиническая стадия заболевания на момент постановки диагноза – cT1N1M0, IIA.

По данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), выполненной на старте лечения, в верхненаружном квадранте правой молочной железы визуализировалось гиподенсивное образование с неровным тяжистым контуром размерами 17×14×14 мм с повышенным накоплением радиофармпрепарата (SUVmax 6,72). Определялась группа регионарных лимфатических узлов, включая ретропекторальные, до 5 мм в диаметре, без патологической гиперфиксации радиофармпрепарата.

Сопутствующая патология включала постинфарктный кардиосклероз после перенесенного в 2022 г. субэндокардиального инфаркта миокарда, а также гипертоническую болезнь III стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений – 4. С учетом онкологического диагноза и высокого кардиоваскулярного риска состояние пациентки обсуждали на междисциплинарном консилиуме с участием онколога и кардиолога.

В качестве неоадъювантной терапии рекомендована последовательная схема: паклитаксел в дозе 80 мг/м² внутривенно еженедельно (12 введений), с последующим проведением 4 курсов антрациклин-содержащей терапии (доксорубицин 60 мг/м² и циклофосфамид 600 мг/м² внутривенно, 1 раз каждый 21 день).

На фоне лечения с целью раннего выявления кардиотоксичности каждые 3 недели выполняли ЭКГ, ЭхоКГ с оценкой ФВ ЛЖ, а также лабораторный мониторинг высокочувствительного тропонина и NT-proBNP.

В сентябре 2023 г. по данным ЭКГ зарегистрированы синусовая брадикардия (59 в минуту), резкое отклонение электрической оси сердца влево, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. На ЭхоКГ отмечено снижение ФВ ЛЖ до 52%. Уровень NT-proBNP составил 31,8 пг/мл, тропонин – 0,002 нг/мл. По результатам консультации кардиолога инициирована кардиопротективная терапия, включавшая розувастатин, карведилол, кандесартан, а также фосфокреатин.

На фоне проводимой кардиопротекции был успешно завершен первый этап неоадъювантной терапии паклитакселом. По данным ультразвукового контроля опухолевое образование в молочной железе не визуализировалось. В дальнейшем проведен полный курс антрациклин-содержащей терапии без клинически значимого ухудшения кардиального статуса; кардиопротективное лечение, включая фосфокреатин, было продолжено на протяжении всего периода терапии.

В марте 2024 г. выполнена радикальная маст­эктомия. По результатам гистологического исследования достигнут полный патоморфологический ответ: ypT0N0M0 (CR), края резекции без опухолевого роста (R0). В послеоперационном периоде проведена адъювантная лучевая терапия на грудную стенку. Пациентка продолжает находиться под динамическим наблюдением онколога и кардиолога.

Заключение

Кардиоваскулярные осложнения в настоящее время рассматриваются как неотъемлемая составляющая так называемой «цены выживаемости» в онкологии, обусловленной значительным прогрессом противоопухолевого лечения и увеличением продолжительности жизни пациентов. Формирование кардиоонкологии как междисциплинарного направления позволило выработать системный подход к ведению данной категории больных, основанный на ранней предиктивной стратификации риска, динамическом мониторинге с использованием современных методов визуализации и биомаркеров, а также персонализированных стратегиях кардиопротекции и реабилитации. Интеграция этих принципов в рутинную клиническую практику способствует снижению частоты и тяжести кардиотоксических эффектов, повышению безопасности противоопухолевой терапии и сохранению функционального статуса и качества жизни растущей популяции онкологических пациентов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Мочалова Анастасия Сергеевна (Anastasiya S. Mochalova) – доктор медицинских наук, врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии, Клиническая больница «МЕДСИ» в Отрадном, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: denisovaas@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-7681-5383

Семенякин Игорь Владимирович (Igor V. Semeniakin) – доктор медицинских наук, профессор, медицинский директор, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: Semeniakin.IV@medsigroup.ru
https://orcid.org/0000-0003-3246-7337

Литература

1. Darby S. C., Ewertz M., McGale P., et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2013; 368: 987–98.
2. Jaworski C., Mariani J. A., Wheeler G., Kaye D. M. Cardiac complications of thoracic irradiation. J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (23): 2319–28.
3. Cardinale D., Colombo A., Lamantia G., et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2015; 66 (8): 891–904.
4. Wallace K. B., Sardão V. A., Oliveira P. J. Mitochondrial determinants of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Circ Res. 2020; 126 (7): 926–41.
5. Herrmann J., Yang E. H., Iliescu C. A., et al. Vascular toxicities of cancer therapies. J Am Coll Cardiol. 2021; 77 (13): 1724–40.
6. Ewer M. S., Ewer S. M. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nat Rev Cardiol. 2015; 12: 547–58.
7. Chu T. F., Rupnick M. A., Kerkela R., et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007; 370: 2011–9.
8. Touyz R. M., Herrmann J. Cardiotoxicity with vascular endothelial growth factor inhibitor therapy. Circ Res. 2018; 123 (6): 639–52.
9. Mahmood S. S., Fradley M. G., Cohen J. V., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (16): 1755–64.
10. Lyon A. R., Yousaf N., Battisti N. M. L., et al. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol. 2018; 19: e447-58.
11. Dolladille C., Akroun J., Morice P. M., et al. Cardiovascular immunotoxicities associated with immune checkpoint inhibitors. Eur Heart J. 2021; 42 (47): 4964–77.
12. Lyon A. R., López-Fernández T., Couch L. S., et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology. Eur Heart J. 2022; 43 (41): 4229–361.
13. Curigliano G., Cardinale D., Dent S., et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin. 2016; 66 (4): 309–25.
14. Pudil R., Mueller C., Čelutkienė J., et al. Role of cardiovascular biomarkers in cancer patients receiving cardiotoxic therapies. Eur J Heart Fail. 2020; 22 (11): 1966–83.
15. Cardinale D., Colombo A., Sandri M. T., et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity. Circulation. 2006; 114 (23): 2474–81.
16. Thavendiranathan P., Poulin F., Lim K. D., et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (25): 2751–68.
17. Plana J. C., Galderisi M., Barac A., et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy. J Am Soc Echocardiogr. 2014; 27 (9): 911–39.
18. Demissei B. G., Hubbard R. A., Zhang L., et al. Changes in cardiovascular biomarkers with breast cancer therapy. J Am Coll Cardiol. 2020; 75 (24): 3036–50.
19. Zamorano J. L., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D., et al. ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity. Eur Heart J. 2016; 37 (36): 2768–801.
20. Swain S. M., Whaley F. S., Ewer M. S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin. Cancer. 2003; 97 (11): 2869–79.
21. Duma M. N., Molls M., Trott K. R. From heart to heart for breast cancer patients – cardiovascular toxicities in breast cancer radiotherapy. Strahlenther Onkol. 2014; 190 (1): 5–7.
22. Slamon D. J., Eiermann W., Robert N., et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011; 365 (14): 1273–83.
23. Moudgil R., Yeh E. T. Mechanisms of cardiotoxicity of cancer chemotherapeutic agents: cardiomyopathy and beyond. Can J Cardiol. 2016; 32 (7): 863–70.e5.
24. Chu T. F., Rupnick M. A., Kerkela R., et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007; 370 (9604): 2011–9.
25. Totzeck M., Mincu R. I., Rassaf T. Cardiovascular adverse events in patients with cancer treated with VEGF inhibitors. Circulation. 2017; 135 (13): 1272–85.
26. Mahmood S. S., Fradley M. G., Cohen J. V., et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (16): 1755–64.
27. Johnson D. B., Balko J. M., Compton M. L., et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016; 375 (18): 1749–55.
28. Lyon A. R., Yousaf N., Battisti N. M. L., et al. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol. 2018; 19 (9): e447-58.
29. Mehta L. S., Watson K. E., Barac A., et al. Cardiovascular disease and breast cancer. Circulation. 2018; 137 (8): e30-66.
30. Lipshultz S. E., Cochran T. R., Franco V. I., Miller T. L. Treatment-related cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10 (12): 697–710.
31. Boekhout A. H., Gietema J. A., Milojkovic Kerklaan B., et al. Angiotensin II-receptor inhibition with candesartan to prevent trastuzumab-related cardiotoxic effects. JAMA Oncol. 2016; 2 (8): 1030–7.
32. Taylor C. W., Wang Z., Macaulay E., et al. Exposure of the heart in breast cancer radiotherapy. Radiother Oncol. 2015; 114 (1): 1–7.
33. Scott J. M., Zabor E. C., Schwitzer E., et al. Efficacy of exercise therapy on cardiopulmonary function in cancer patients. J Clin Oncol. 2018; 36 (22): 2297–305.