Трансплантация печени (ТП) является наиболее эффективным и единственным радикальным в отношении длительного выживания больных методом лечения хронических болезней печени в терминальной стадии, острой печеночной недостаточности фульминантного течения и некоторых злокачественных опухолей печени. Увеличивающееся с каждым годом количество выполняемых операций (ежегодно до 30 тысяч во всем мире) служит свидетельством признания ТП методом выбора. Когда-то отнесенная по праву к категории самых сложных трансплантационных хирургических вмешательств за последние два десятилетия эта операция стала рутинной процедурой во многих центрах мира, в том числе и в России [1]. Ее высокая эффективность демонстрируется показателями годичной выживаемости реципиентов — 88%, а пятилетней — 75% [2]. Результаты разнятся в зависимости от нозологической формы заболевания, послужившего показанием к трансплантации, и тяжести исходного состояния больного: при нехолестатических циррозах печени (вирусный, алкогольный) однолетняя выживаемость составляет 86,6%, пятилетняя — 71,4%; при холестатических циррозах — 90,8% и 81,2%; при билиарной атрезии у детей — 90,9% и 82,9%; при фульминантной печеночной недостаточности — 79,9% и 68,9%; при врожденных нарушениях метаболизма — 90% и 79,5%, соответственно. При злокачественных опухолях печени пятилетняя выживаемость больных составляет 50–70% в зависимости от характера опухоли и стадии заболевания.

Потребность в трансплантации печени возникает ежегодно не менее чем у 20–40 человек на 1 миллион населения. При сохраняющейся тенденции к ежегодному медленному росту количества трансплантаций печени в России с использованием ресурсов как прижизненного, так и посмертного донорства, в 2015 году силами 17 центров было выполнено 325 трансплантаций (2,2 на млн населения) [3].

Возрастающий дефицит донорских органов привел к успешному клиническому внедрению альтернативных стандартной ТП технологий: сплит-трансплантации, трансплантации фрагментов печени от живого донора [4], использование органов от субоптимальных посмертных доноров [5].

Показания к ТП

• Фульминантная печеночная недостаточность. Ее причиной у 30–80% больных служат вирусные гепатиты, 30–50% — химические реагенты и лекарства, 5% — яды, 5% — ишемия и гипоксия печени, 5–10% — метаболические нарушения. Летальность при фульминантной печеночной недостаточности достигает 50–90%. Трансплантация печени должна быть выполнена в течение 2–3 дней до развития необратимых неврологических нарушений (смерть мозга).
• Нехолестатические циррозы печени. Трансплантацию печени у взрослых пациентов проводят по поводу алкогольного цирроза печени в 21,6% случаев, цирроза печени в исходе гепатита С (HCV) — 19,5%, гепатита В (HBV) — 6,1%, криптогенного цирроза печени — 12%, аутоиммунного гепатита (АИГ) — 5%.
• Холестатические циррозы печени. Трансплантацию печени у взрослых пациентов проводят по поводу первичного билиарного цирроза (ПБЦ) в 10,9% случаев, первичного склерозирующего холангита (ПСХ) — 9,9%. Трансплантацию печени у детей выполняют по поводу врожденной билиарной атрезии в 55% случаев.
• Врожденные дефекты метаболизма печени: недостаточность α1-анти-трипсина, болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз, тирозинемия, первичная гипероксалурия, гликогенозы I и II типа, семейная гиперхолестеринемия.
• Злокачественные опухоли печени: гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), холангиоцеллюлярный рак (редко), гепатобластома, эпителиоидная гемангиоэндотелиома. Лучшие отдаленные результаты отмечены при фиброламеллярном варианте ГЦК, гепатобластоме, а также метастазах нейроэндокринных опухолей.

Трансплантация по поводу ГЦК обычно ограничивается так называемыми Миланскими критериями (один опухолевый узел не более 5 см в диаметре или 2–3 узла, каждый из которых не более 3 см в диаметре, отсутствие признаков сосудистой инвазии и отдаленных метастазов) [6]. Соблюдение этих критериев позволяет рассчитывать на удовлетворительные отдаленные результаты — 50–70% пятилетнюю выживаемость, менее 10–20% рецидивов. Для уменьшения размеров опухоли (down staging) до операции могут применяться трансартериальная химиоэмболизация, радиочастотная абляция или алкоголизация опухоли [7–9].
Заболевания, служащие редкими показаниями для трансплантации печени: кистозный фиброз печени (муковисцидоз); болезнь/синдром Бадда-Киари, неалкогольный стеатогепатит; неонатальный гепатит; семейный холестаз или болезнь Байлера, болезнь Аладжила, болезнь Кароли у детей; поликистоз печени; семейная амилоидная полинейропатия (TTR-амилоидоз), альвеококкоз.

Противопоказания к ТП Абсолютные:

• развернутая стадия ВИЧ-инфекции;
• внепеченочное распространение злокачественных опухолей;
• активная внепеченочная инфекция;
• тяжелое сердечно-легочное заболевание;
• активный алкоголизм;
• психическое заболевание;
• возраст более 70 лет;
• метастатическое поражение печени.

Относительные:

• высокий кардиологический или анестезиологический риск;
• тромбоз системы воротной вены;
• ранее перенесенные вмешательства на печени;
• возраст более 65 лет;
• некомплаентность больного.

При наличии показаний пациенты проходят детальное обследование по протоколу центра трансплантации и вносятся в лист ожидания. У больных с терминальными поражениями печени в первую очередь исключают противопоказания к операции. При наличии осложнений цирроза печени показана соответствующая патогенетическая терапия для стабилизации состояния больного в период ожидания, чтобы уменьшить риск кровотечения из варикозных вен пищевода, усугубления энцефалопатии и инфицирования асцита, прогрессирования почечной недостаточности при гепаторенальном синдроме. При угрозе кровотечения показано эндоскопическое лигирование вен пищевода.

Степень срочности операции зависит от риска смерти больного в период ожидания, который в свою очередь определяется показателем MELD в баллах (Model for End-stage Liver Desease). Последний рассчитывается по уровням билирубина, креатинина и МНО по формуле [10]. Количество баллов может варьировать от 6 до 40, что прогнозирует трехмесячную выживаемость от 100% до 7%, соответственно. Повторные эпизоды кровотечения из варикозных вен пищевода, декомпенсация энцефалопатии, диуретикорезистентный асцит и спонтанный бактериальный перитонит, прогрессирующий гепаторенальный синдром, ГЦК требуют ускорения проведения операции. Больным циррозом печени с MELD менее 15 трансплантация печени не рекомендуется и постановка в лист ожидания может быть отложена. При MELD более 15 риск смерти в листе ожидания превышает операционный.

 Операция и ее осложнения

Операция ТП выполняется с использованием органа или его части от посмертного донора, либо с использованием фрагмента печени, полученного от живого родственного донора. Повторные трансплантации печени (ретрансплантации) составляют до 10% всех операций. После ТП могут возникать разнообразные хирургические, иммунологические и инфекционные осложнения. Периоперационная летальность (до 90 дней) в специализированных центрах, располагающих достаточным опытом, не превышает 5%.

Осложнения в ближайшем послеоперационном периоде:

• Внутрибрюшное кровотечение (10%)ю
• Первичное отсутствие функции трансплантата наблюдается у 2–5% больных в результате ишемического\реперфузионного повреждения донорской печени. Клинические проявления отсутствия функции печени: прогрессирующая энцефалопатия, печеночно-почечная недостаточность, коагулопатия глубокий метаболический ацидоз, полиорганная недостаточность. Без ургентной ретрансплантации печени в течение 2–3 дней наступает летальный исход.
• Острая почечная недостаточность (до 25%).
• Несостоятельность билиобилиарного или билиодигестивного анастомозов.
• Тромбоз или стеноз печеночной артерии (2–5%) [11].
• Тромбоз воротной вены.
• Стриктуры желчных протоков.
• Острая реакция отторжения в течение первого года может развиться у 25% больных.
• Инфекционные осложнения в раннем послеоперационном периоде развиваются у 65% больных и представлены микст-инфекциями (35%), бактериальными (16%), вирусными (8%) и грибковыми (6%). На фоне угнетенного иммунитета инфекционные заболевания протекают наиболее тяжело и сопровождаются высокой смертностью. Так, летальность при внутрибрюшной инфекции достигает 20–90%, пневмонии — 30–50%, а при развитии сепсиса — 30–80%.

Иммуносупрессивная терапия

Медикаментозная иммуносупрессия назначается сразу после операции и продолжается пожизненно. Современные протоколы являются многокомпонентными и могут варьировать в зависимости от особенностей больного, первичного заболевания печени, почечной функции и развившихся осложнений, побочных эффектов [12].

Не существует универсального протокола иммуносупрессии для всех пациентов. На этапе индукции коротким курсом могут применяться гуманизированные моноклональные антитела (базиликсимаб). В дальнейшем иммуносупрессия поддерживается индивидуальной комбинацией из следующих препаратов:

• ингибиторы кальциневрина (циклоспорин или такролимус);
• глюкокортикоиды (метилпреднизолон или преднизолон);
• микофенолаты (микофеноловая кислота или микофенолата мофетил);
• ингибиторы пролиферативного сигнала (сиролимус, эверолимус).

Выбор препарата или нескольких и их доз определяется по совокупности клинических, лабораторных, гистологических данных. Дозирование ингибиторов кальциневрина осуществляется под контролем концентрации препарата в крови. Целевой уровень такролимуса через три месяца после трансплантации — 5–10 нг/мл, циклоспорина — 100–150 нг/мл, эверолимуса — 3–8 нг/мл. С течением времени риск отторжения трансплантата уменьшается. Уже к 90 дню после ОТП потребность в иммуносупрессии существенно снижается. Длительная иммуносупрессия может сопровождаться развитием побочных эффектов. Развивающиеся артериальная гипертензия, посттрансплантационный сахарный диабет, гиперлипидемия, ожирение, подагра и почечная дисфункция могут потребовать изменения схемы иммуносупрессии и назначения соответствующей терапии.

Даже современная длительная иммуносупрессия чревата известными негативными последствиями, такими как увеличение риска бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, новообразования, в том числе пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания. В больщинстве случаев с течением времени после ТП возможна ее минимизация. При выписке из стационара 90% больных получают такролимус, 10% — циклоспорин, 60% — микофенолаты, только 20% — глюкокортикоиды [13]. Через год после операции большинство больных получают иммуносупрессию в виде монотерапии такролимусом. Больным с аутоиммунными заболеваниями целесообразно продолжать прием преднизолона в дозе 5 мг/сутки.

Динамика клинических проявлений цирроза печени после трансплантации

Чаще всего клинико-лабораторные проявления печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии разрешаются полностью при нормальной функции трансплантата. Исключением может быть резидуальная спленомегалия. Явления печеночной энцефалопатии в отдаленном послеоперационном периоде могут развиваться при дисфункции трансплантата или наличии персистирующего порто-системного шунта. Сохраняющиеся отеки или асцит могут быть проявлением стеноза нижней полой или воротной вены. Персистирующий асцит, особенно у пациентов с возвратным гепатитом С, — плохой прогностический признак.

Ведение больных после успешной трансплантации печени

Наибольшее количество летальных исходов или ретрансплантаций приходится на первый год после трансплантации. По истечении 12 месяцев на первое место среди причин смерти выходят сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные опухоли. С увеличением срока после трансплантации в структуре причин нарушения или утраты функции трансплантата возрастает значение возврата исходного заболевания, особенно ГЦК, гепатита С, аутоиммунного заболевания.

Сердечно-сосудистые заболевания и почечная недостаточность являются ведущими внепеченочными причинами заболеваемости и смертности реципиентов печени. Возврат исходного заболевания: гепатита С, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, аутоиммунного гепатита, ГЦК также увеличивает заболеваемость и смертность. Стремление к минимизации иммуносупрессии, сохранение почечной функции, предупреждение и лечение возврата основного заболевания, контроль метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, онкологический скрининг — необходимые условия для превращения хирургического успеха в продолжительную здоровую жизнь реципиента с пересаженной печенью.

Причины дисфункции трансплантата

Дисфункция пересаженной печени, проявляющаяся клинически (асцит, желтуха, гепатомегалия, кожный зуд, лихорадка) или только биохимическими отклонениями, может развиваться на любых сроках в результате причин, основные из которых приведенных ниже.

Паренхиматозное повреждение трансплантата:

• Иммунное: острое или хроническое отторжение.
• Возврат заболевания: HCV, HBV, ПБЦ, ПСХ, АИГ и др.
• Лекарственная токсичность (включая иммуносупрессанты).
• Алкоголь и другие токсины.
• Инфекция de novo (включая HBV и HCV).
• Рецидив ГЦК.
• Лимфопролиферативное заболевание.
• De novo или возвратный стеатогепатит.

Повреждение желчевыводящих протоков:

• Стриктуры (анастомотические или внутрпеченочные).
• Желчные конкременты/сладж-синдром.
• Возврат ПСХ.
• Холангит.

Сосудистые проблемы:

• Тромбоз или стеноз печеночной артерии.
• Тромбоз воротной или печеночных вен.

Отторжение

Отторжение, развивающееся по истечении 90 дней после ОТП, определяется как позднее. Отторжение трансплантата как острое, так и хроническое, становится все более редкой причиной смерти или ретрансплантации.
Выделяют две формы позднего отторжения: клеточное и гуморальное (дуктопеническое -синдром исчезающих желчных протоков), которые могут проявляться лишь биохимическими изменениями. Для установления диагноза выполненяется биопсия трансплантата. Развитию позднего отторжения способствуют следующие факторы:

• уменьшение супрессии (ятрогенное или в результате несоблюдения рекомендаций больным);
• аутоиммунное заболевание печени;
• противовирусная терапия гепатита С интерфероном;
• рецидивирующее или неподдающееся лечению клеточное отторжение;

Лечение отторжения, доказанного биопсией, начинают с пульс-терапии метилпреднизолоном, которая оказывается эффективной более чем в 90% случаев.

Заболевания почек Через пять лет после трансплантации печени 4 стадия хронической болезни почек (ХБП) отмечается у 18%, через 10 лет — у 25% больных. Терминальная почечная недостаточность развивается в 5–8% случаев в течение первых 10 лет после трансплантации печени [14].

Факторы риска ХБП включают в себя как распространенные в обычной популяции (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, атеросклероз, гиперлипидемия), так и специфические для реципиентов печени (токсичность ингибиторов кальциневрина, хроническая HCV-инфекция, предшествующие болезни почек при циррозе печени и периоперационное повреждение почек). Для своевременной коррекции факторов риска необходим постоянный мониторинг почечной функции.

В основе профилактики и лечения лежит тщательный контроль артериальной гипертензии и применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Распространенной тактикой при прогрессировании почечной дисфункции является уменьшение дозы или полная отмена ингибиторов кальциневрина через несколько месяцев или лет после трансплантации печени. В этом случае основным иммуносупрессантом может быть сиролимус или эверолимус, часто в комбинации с микофенолатами.

Инфекционные заболевания

На фоне иммуносупрессии возрастает частота развития оппортунистических бактериальных и рецидивирующих вирусных инфекций. В различные сроки после трансплантации печени у 50–70% пациентов может манифестировать цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, обусловленная инфицированием после операции либо реактивацией вируса. В большинстве случаев после трансплантации печени необходимо проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции валганцикловиром длительно (100–200 дней).

Наиболее опасным в отношении инфекционных осложнений является период до шести месяцев после ОТП. При сроках более трех месяцев наиболее часто инфекционный процесс локализуется в брюшной полости, легких и вызывается внебольничными возбудителями (грам-отрицательные возбудители кишечных инфекций, S. pneumonia, респираторные вирусы).

Онкологические заболевания

Частота возникновения рака de novo у реципиентов печени выше, чем в общей популяции. Кумулятивная частота составляет 3–5% к трем годам и 11–20% к десяти годам после операции. Реципиентам печени рекомендуется минимизировать факторы риска онкологических заболеваний: исключить инсоляцию, курение, а также проходить стандартный скрининг наиболее распространенных новообразований чаще, чем представителям общей популяции. Больным ПСХ рекомендуется проводить колоноскопию с биопсией для раннего выявления колоректального рака.
При трансплантации печени по поводу ГЦК частота рецидивов зависит от размеров опухоли: к четырем годам после ОТП рецидив отмечается у 10% реципиентов, подходивших под миланские критерии, и у 40–60% реципиентов, выходивших за них [15]. В качестве скрининга рекомендуется проведение компьютерной томографии органов брюшной полости каждые шесть месяцев в течение трех лет после трансплантации печени по поводу ГЦК.

Учитывая проонкогенный эффект ингибиторов кальциневрина, целесообразно включение в схему иммуносупрессии ингибиторов пролиферативного сигнала, обладающих противоопухолевым действием [16]. Улучшения результатов операций по поводу ГЦК можно ожидать при более строгом отборе кандидатов, проведении неоадъювантного локорегионального лечения [9], сокращении сроков ожидания операции, учете клиникопатологических и молекулярных особенностей (биомаркеров) опухоли [7, 8].

Вирусные гепатиты

Вирус гепатита B

Современные схемы профилактики позволяют избежать рецидива HBV-инфекции в трансплантате у более чем 90% реципиентов. Для снижения риска рецидива заболевания во время и после трансплантации печени назначают высокие дозы специфического иммуноглобулина в сочетании с аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. В случае низкой вирусной нагрузки или авиремии до трансплантации и при отсутствии факторов риска рецидива гепатита В иммунопрофилактика может не проводиться, но противовирусная терапия должна быть продолжена длительно.

Вирус гепатита С

Возврат HCV-инфекции в трансплантате неизбежен при наличии виремии до трансплантации. У большинства реципиентов развивается вирусный гепатит С трансплантата в течение первого года, что подтверждается при морфологическом исследовании биоптата. Хотя скорость прогрессирования фиброза без противовирусной терапии варьирует, в среднем цирроз трансплантата развивается в течение 8–10 лет. К пяти годам после ОТП цирроз развивается у 30% пациентов. В течение первого года после верификации цирроза риск декомпенсации составляет 15–30%. Цирроз трансплантата в исходе хронического гепатита С — наиболее частая причина потери трансплантата. пятилетняя выживаемость HCV — инфицированных реципиентов печени на 10% ниже, чем HCV-отрицательных. Комбинированная противовирусная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином после трансплантации печени может быть начата при морфологически доказанном прогрессировании заболевания: средняя и тяжелая степень некроза и инфильтрации (3 и выше) либо начальная или средняя стадия фиброза (2 и выше); либо при холестатическом гепатите. Целью противовирусной терапии, как и при гепатите С до трансплантации, является достижение устойчивого вирусологического ответа, который улучшает прогноз пациентов. Что касается тройной терапии, боцепревир и телапревир не могут быть рекомендованы пациентам, получающим ингибиторы кальциневрина и ролиферативного сигнала в силу лекарственного взаимодействия. В последнее время появились новые, весьма многообещающие, особенно в области трансплантации, препараты прямого противовирусного действия для безинтерфероновой терапии гепатита С. В ходе проведенных и текущих многоцентровых исследований получены впечатляющие, можно сказать, революционные результаты применения подобных препаратов с достижением ранее невозможной доли устойчивого вирусологического ответа (более 90%), в том числе в сложных случаях: при 1 генотипе вируса, развитии цирроза трансплантата, неудачной терапии с интерфероном, при фиброзирующем холестатическом гепатите у больных после трансплантации. Перспективным представляется применение безинтерфероновой терапии до ТП, поскольку позволит добиться элиминации вируса, снизить риск ГЦК и, возможно, избежать трансплантации. Прямые противовирусные агенты — оптимальное решение для больных после трансплантации, позволяющее вылечить хронический гепатит C без риска отторжения и инфекций (17–19].

Первичный билиарный цирроз

Трансплантация печени по поводу ПБЦ характеризуется наилучшими показателями выживаемости по сравнению с другими нозологиями, несмотря на сохраняющееся системное заболевание. После пересадки сохраняются иммунологические отклонения, такие как повышение уровня иммуноглобулинов и аутоантител. Кроме того актуальными остаются проблемы остеопороза, заболеваний щитовидной железы, которые требуют контроля. Возможно развитие возвратного ПБЦ трансплантата, диагноз которого устанавливается морфологически и не коррелирует с наличием биохимических отклонений или антимитохондриальных антител. Возврат ПБЦ оказывает минимальное влияние на функцию трансплантата и выживаемость. Цирроз трансплантата развивается менее чем в 5% случаев.

Первичный склерозирующий холангит

Пациенты с ПСХ также имеют хорошие перспективы после трансплантации печени, несмотря на известные риски. Так, при формировании билиодигестивного анастомоза увеличивается вероятность рецидивирующего холангита, при сохранении собственного желчного протока возможно развитие холангикарциномы, при наличии язвенного колита отмечается высокая частота развития полипов и колоректального рака. Течение язвенного колита может как ухудшиться, так и улучшиться после трансплантации. В любом случае, всем реципиентам с ПСХ рекомендуется проведение колоноскопии с биопсией как минимум раз в год. Возврат ПСХ в трансплантате наблюдается у половины пациентов в течение пяти лет после ОТП, в 25% случаев возврата происходит потеря функции трансплантата. Диагноз устанавливается на основе результатов биохимических, лучевых, гистологических методов диагностики при исключении инфекции или ишемии в результате тромбоза печеночной артерии. Факторами риска возврата ПСХ являются мужской пол, анамнез рецидивирующего или стероид-резистентного отторжения, активный язвенный колит после операции, применение антилимфоцитарных агентов для лечения клеточного отторжения, несовпадение пола донора и реципиента, CMV-инфекция и некоторые HLA-гаплотипы, например DRB1*08. Колэктомия у реципиентов с язвенным колитом не оказывает влияния на частоту рецидивов ПСХ.

Аутоиммунный гепатит

Результаты трансплантации печени при аутоиммунном гепатите считаются хорошими. Может обсуждаться проведение протокольных биопсий каждые пять лет после операции. Прогнозы выживаемости при возврате аутоиммунного гепатита достаточно разнообразны. Хотя большинство пациентов хорошо отвечает на увеличение иммуносупрессии как клинически, так и биохимически и гистологически, редко развивается цирроз трансплантата, требующий ретрансплантации. Несмотря на то что нет достаточных доказательств, логичным можно считать назначение низких доз кортикостероидов на длительный срок в дополнение к стандартной иммуносупрессии с контролем побочных эффектов глюкокортикоидов.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

НАЖБП после ТП как возвратная, так и de novo наблюдается довольно часто, что обусловлено длительной иммуносупрессией в сочетании с несоблюдением рекомендаций по поводу диеты и образа жизни. Так, среди реципиентов с исходным циррозом в исходе жировой болезни или циррозом неясного генеза 50–70% набирают лишний вес в течение первого года. Факторы риска НАЖБП после ТП те же, что и при метаболическом синдроме: высокий индекс массы тела, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и стеатоз при биопсии трансплантата. Иммуносупрессанты потенцируют метаболические нарушения: кортикостероиды и такролимус провоцируют развитие сахарного диабета, сиролимус и эверолимус вызывают дислипидемию, циклоспорин и такролимус способствуют развитию артериальной гипертензии [20].

ЛИТЕРАТУРА

Готье С. В. , Мойсюк Я. Г. , Попцов В. Н. и др. Отдаленные результаты трансплантации трупной печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. Том XVI. № 3–2014, с. 4 -53.

Health Resources Services Administration, U. S. Department of Health & Human Services: Organ Procurement and Transplantation Network. http://optn.transplant.hrsa.gov.

Готье С. В., Хомяков С. М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2015 году. VIII сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов. Том XVIII. № 2–2016, с. 6–26.

Lee SG: A complete treatment of adult living donor liver transplantation: A review of surgical technique and current challenges to expand indication of patients. Am J Transplant 15: 17–38, 2015.

Feng S, Goodrich NP, Bragg-Gresham JL, et al: Characteristics associated with liver graft failure: The concept of a donor risk index. Am J Transplant 6: 783–790, 2006.

Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334: 693–699, 1996.

Silva MF, Sherman M: Criteria for liver transplantation for HCC: What should the limits be? J Hepatol 55: 1137–1147, 2011.
Kakodkar R, Soin AS: Liver transplantation for HCC: A review. Indian J Surg 74: 100–117, 2012.

Raza A, Sood GK: Hepatocellular carcinoma review: Current treatment, and evidence-based medicine. World J Gastroenterol 20: 4115–4127, 2014.

Yao FY, Mehta N, Flemming JA, et al: Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: Long-term outcome compared to tumors within Milan Criteria. Hepatology 61: 1968–1977, 2015.

Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, et al: A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 33: 464–470, 2001.

Stewart ZA, Locke JE, Segev DL, et al: Increased risk of graft loss from hepatic artery thrombosis after liver transplantation with older donors. Liver Transpl 15: 1688–1695, 2009.

Pillai AA, Levitsky J: Overview of immunosuppression in liver transplantation. World J Gastroenterol 15: 4225–4233, 2009.
Sgourakis G, Radtke A, Fouzas I, et al: Corticosteroid-free immunosuppression in liver transplantation: A meta-analysis and meta-regression of outcomes. Transpl Int 22: 892–905, 2009.

Ojo A. O., Held P. J., Ph. D., Port F. K. et al. Chronic Renal Failure after Transplantation of a Nonrenal Organ N Engl J Med 2003; 349: 931–940.

Marsh JW, Schmidt C: The Milan criteria: No room on the metro for the king? Liver Transpl 16:252–255, 2010.
Klintmalm GB, Nashan B: The role of mTOR inhibitors in liver transplantation: Reviewing the evidence. J Transplant 2014: 845438, 2014.

Meissner EG, Nelson A, Marti M, et al: Sustained virologic response for chronic hepatitis C infection after 27 days of treatment with sofosbuvir and ribavirin. Open Forum Infect Dis 1: 013, 2014.

Gallegos-Orozco JF, Charlton M: Treatment of HCV prior to liver transplantation to prevent HCV recurrence-wise or wasteful? Liver Int 35: 9–11, 2015.

Kutala BK, Guedy J, Asselah T, et al: Impact of treatment against hepatitis C virus on overall survival of naive patients with advanced liver disease. Antimicrob Agents Chemother 59: 803–810, 2015.

Lucey M. R., Terrault N., Ojo L. [et al.] Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation // Liver Transplantation. — 2013. — 1: Vol. 19. p. 3–26.