Введение

Синдром Маршалла (PFAPA-синдром) – это заболевание, возникающее чаще всего в детском возрасте. Характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими от разнообразных причин и через различные сроки, и включает периодическую лихорадку, фарингит, афтозный стоматит, шейную лимфаденопатию. Симптомами, характеризующими данное заболевание, являются постоянно повторяющаяся лихорадка (повышение температуры выше 39 °С), язвенные поражение слизистой рта, боли в горле, увеличение шейных лимфоузлов [2, 4, 5]. Приступы продолжаются от 12 ч до 3 сут, а затем самостоятельно разрешаются. Продолжительность межприступного периода может варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Описаны случаи, когда приступы возникают один за другим с небольшими промежутками в 1–3 дня. Однако возможны длительные ремиссии (до нескольких лет). Характерный признак болезни, имеющий диагностическое значение, – это схожесть возникновения и течения приступов лихорадки в сопровождении описанных выше симптомов [1, 6, 7]. Диагноз, как правило, выставляется на основании клинической картины, анализов крови, посевов отделяемого из зева, исключения других возможных причин рецидивирующей лихорадки. Впервые неизвестная периодическая лихорадка была описана в 1987 г. американским педиатром Г. Маршаллом и соавт. Позднее данное заболевание получило название синдрома Маршалла. В настоящее время используется аббревиатура симптомов, а именно: лихорадка, афтозный стоматит, фарингит, шейный лимфаденит, т. е. PFAPA-синдром [3, 5]. Распространенность данного заболевания, как и этиология, остается неизвестной. Первое проявление заболевания (дебют) отмечается в младшем возрасте, от 1 до 5 лет. Существует мнение, что к подростковому возрасту симптоматика данного заболевания исчезает [1, 2, 9].

Этиология синдрома Маршалла до сих пор остается неизвестной. В современных исследованиях PFAPA-синдром рассматривается как полигенное или мультифакториальное заболевание, при котором модифицирующую роль играют генетические, средовые факторы, возможные особенности реагирования организма на инфекцию [1, 2, 9]. Считается, что у 7–10% пациентов выявляются мутации гена MEFV, который участвует в образовании белка пирина гранулоцитами, моноцитами, дендритными клетками, фибробластами кожи, брюшины и синовиальной оболочки. Его предполагаемая функция состоит в снижении воспалительного ответа путем ингибирования активации и хемотаксиса нейтрофилов. Выявляются мутации TNFRSF1A, МВК, гена, кодирующего белок NLRP3 [8, 9]. Цитокиновый профиль при данной патологии позволяет отметить повышение сывороточных уровней интерлейкина-1β (ИЛ-1β), фактора некроза опухоли альфа (ТNFα), ИЛ-6, ИЛ-12 (р70), в том числе в период между атаками, что указывает на постоянно текущее субклиническое воспаление [8]. Определенный инфекционный агент не выделен, некоторые исследования указывают на возможное участие вирусов Эпштейна-Барр, простого герпеса 1, 2-го типов и цитомегаловируса [1, 2, 5, 10]. Патогенез данного заболевания до сих пор точно не установлен. Многие исследователи считают, что PFAPA-синдром относится к системным аутовоспалительным заболеваниям с генетически обусловленными особенностями протекания реакции воспаления и иммунного ответа, в отличие от аутоиммунных реакций. Мутация гена MEFV приводит к образованию «несовершенного» пирина, который ведет к дефициту ингибитора С5а, и, как следствие, нарушается функция контроля процесса воспаления [2, 3, 5, 8, 9].

Клиническое наблюдение

В Центр детского здоровья клиники «МЕДСИ» на Красной Пресне обратилась мама с девочкой Е., 4 года, с жалобами на периодически возникающую высокую температуру (до 39 °С). Лихорадка не купировалась неспецифическими противовоспалительными препаратами.

Анамнез жизни. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне токсикоза, роды 1-е, на 37-й неделе. При рождении: масса 3100 г, длина 51 см. Привита в роддоме V1 ВГВ. БЦЖ – в роддоме был медицинский отвод из-за физиологической желтухи. Далее по индивидуальному графику. В настоящий момент привита по возрасту. Реакции на прививки не было. Грудное вскармливание до 4 мес, далее смешанное (смесь «Нан 1»). С 6 мес начали вводить прикорм – овощные пюре. В 7 мес введены овощные, фруктовые пюре, безмолочные каши. Нервно-психическое развитие соответствовало установленным параметрам в эпикризные сроки. Аллергических реакций не отмечалось, постоянного приема лекарственных препаратов нет. Из перенесенных заболеваний отмечались: острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), обструктивный бронхит, афтозный стоматит. В 7 мес (ноябрь 2021 г.) всей семьей перенесли новую коронавирусную инфекцию. Со слов мамы, после выздоровления (COVID-19) ребенок начал чаще болеть, периодически дома отмечают подъемы температуры тела выше 38,0 °С в течение 3–5 дней. Ребенка неоднократно госпитализировали в стационар по поводу высокой лихорадки. Хотя данных за инфекционные заболевания не было получено, проводили антибактериальную терапию. При обследовании в условиях стационара отмечали высокие показатели ферритина, D-димера, С-реактивного белка, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

История настоящего заболевания. Заболевание началось, как обычно, с внезапного повышения температуры до 40 °С. Ребенок стал вялым, отмечалось снижение аппетита. Мама давала амоксиклав, нурофен, цефекон без эффекта. Была вызвана бригада скорой медицинской помощи и введена литическая смесь без стойкого эффекта, выставлен диагноз: «фолликулярная ангина»? Позже присоединились боли в животе. В настоящий момент отмечается 4-й эпизод гипертермии за 6 мес текущего года с интервалом 1–2 мес. В предыдущий год количество эпизодов гипертермии достигало 10. Для всех эпизодов характерны упорная лихорадка, не снижающаяся при применении жаропонижающих препаратов, афтозный стоматит, острый фарингит. Снижение высокой температуры тела достигалось с помощью применения глюкокортикоидов.

При осмотре: девочка вялая, отмечается снижение аппетита, сон, со слов мамы, беспокойный. Ребенок правильного телосложения, умеренного питания, кожные покровы обычной окраски, сухие. Тургор и эластичность незначительно снижены. Лимфоузлы увеличены до 1,5–2 см по задней шейной поверхности (шейный лимфаденит). Видимые слизистые влажные. Слизистые зева незначительно гиперемированы, определяется зернистость задней стенки глотки. Миндалины выступают из-за дужек (гипертрофия I–II степени), на миндалинах и мягком нёбе определяются язвенные дефекты с единичными везикулами в нижних отделах нёбных дужек .

В области нижней десны и нижней губы определяются афтозные элементы .

Язык обложен белым налетом, больше у корня. Носовое дыхание свободное, частота дыхательных движений – 28 в минуту. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, на верхушке выслушивается легкий систолический шум. Живот правильной формы, участвует в акте дыхания, незначительно болезненный при пальпации в эпигастральной области. Для выявления причин данного заболевания было назначено комплексное обследование, включающее лабораторную диагностику (в том числе молекулярную диагностику инфекций и генетические исследования), рентгенографию легких, трансторакальную эхокардиографию.

На рентгенографии легких: без очаговых и инфильтративных изменений. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почки, надпочечники) и забрюшинного пространства: эхопризнаки спленомегалии, реактивных изменений печени (усиление сосудистого рисунка), лимфаденопатия мезентериальных узлов. Эхопризнаки нарушений кишечной моторики. Эхопризнаки утолщения (отек?). Трансторакальная эхокардиография: размеры полостей сердца и магистральных сосудов в пределах физиологической нормы. Глобальная сократимость левого желудочка в норме. Фракция выброса – 69%. Патологические потоки не выявлены. Клапанный аппарат не изменен. Физиологическая регургитация I степени на трикуспидальном, пульмональном и митральном клапанах. Эктопическая хорда левого желудочка.

В клиническом анализе крови выявлялся выраженный нейтрофильный лейкоцитоз (с повышением процента незрелых форм) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В биохимическом анализе крови отмечался высокий уровень С-реактивного белка (206,78 мг/л), ферритин – 198 мкг/л, прокальцитонин – 2,23 нг/ мл, D-димер – 1820 мкг/л. Кроме того, в анализах крови определялись антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе-3 (сANCA), к миелопероксидазе (рANCA) и антинуклеарные антитела (ANA) в титре 1/160.

При проведении полимеразной цепной реакции (ПЦР) с образцом мазка из ротовой полости не выявлено присутствия следующих инфекционных агентов: вирусов гриппа, А и В, метапневмовируса, РС-вируса, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса 6-го типа методом ПЦР крови не выявлены. IgM к вирусу Коксаки не обнаружены.

В анализах мочи (в том числе по Нечипоренко) патологии не выявлено. Посев крови и мочи: роста патогенной флоры нет. Химико-микроскопические исследования кала – показатели в пределах нормы.

Учитывая анамнез заболевания, клинические проявления, данные лабораторных и инструментальных методов исследования, был заподозрен PFAPA-синдром, который имеет следующие критерии диагностики:

эпизоды лихорадки дебютируют в возрасте до 5 лет и повторяются с регулярными интервалами в диапазоне от 26 до 30 дней. Общие симптомы характеризуются нарушением состояния при отсутствии признаков ОРВИ в сочетании с одним из нижеуказанных симптомов [2, 5, 7]:

• 3–7 дней лихорадки (лихорадка уровня 39 °С минимум 3 дня за каждый эпизод)
• 6 регулярных эпизодов или более
• быстрый ответ на глюкокортикоиды
• полное отсутствие симптомов заболевания между лихорадками
• эпизод должен протекать с фарингитом, в отсутствие фарингита необходимо наличие одновременно афтозного стоматита и шейного лимфаденита
• положительные лабораторные маркеры острого воспаления
• нормальные рост и развитие пациента
• быстрый ответ на терапию глюкокортикоидами (если они назначены во время эпизода) [2, 4, 5]

Для проведения дифференциальной диагностики с семейной средиземноморской лихорадкой было назначено молекулярно-генетическое исследование на выявление мутаций в генах MEFV, TNFRSF1A, MVK, NLRP3. Были выявлены особые варианты генов, относящихся к инфламмасоме (в особенности NLRP3 и MEFV).

На основании клинической картины и данных проведенного обследования ребенку был поставлен диагноз: «Аутовоспалительное заболевание. Синдром Маршалла». Был разработан план лечения, включающего использование антипиретиков и глюкокортикоидов для купирования атак заболевания, профилактическое лечение колхицином. На фоне профилактического приема колхицина количество эпизодов «периодической лихорадки» сократилось до 5 в год, а также уменьшилось количество дней, сопровождающихся гипертермией.

Заключение

Лечение пациентов с данными проявлениями является достаточно сложным в связи с трудностью диагностики. Клинические симптомы могут иметь схожий характер с другими воспалительными заболеваниями, в связи с чем пациентам назначается большое количество антибактериальных препаратов. Течение заболевания доброкачественное и к подростковому возрасту симптомы нивелируются.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Борисова Марина Анатольевна (Marina A. Borisova) – доктор медицинских наук, доцент, руководитель Центра детского здоровья, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация

E-mail: borisova.ma@medsigroup.ru

Литература

1. Аствацатрян В.А., Торосян Е. Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван: Айастан, 1989. 250 с.: ил. ISBN: 5-540-00568-6 (в пер.)
2. Бурлуцкая А.В., Статова А.В., Триль В.Е., Зенкина О.Ю., Богачева С.М., Иноземцева Д.А. и др. Синдром Маршалла: клинический случай // Кубанский научный медицинский вестник. 2024. Т. 31, № 1. С. 88–98
3. Сафина А.И., Лутфуллин И.Я., Закиров К.З., Шапиро В. Ю. Случай трудной диагностики больной с синдромом Маршалла // Казанский медицинский журнал. 2011. Т. 92, № 2. С. 287–289
4. Козлова А.Л., Барабанова О.В., Калинина М.П., Щербина А. Ю. Аутовоспалительные синдромы в педиатрии (обзор литературы и собственные клинические наблюдения) // Доктор Ру. 2015. № 10 (111). С. 38–45
5. Лутфуллин И.Я., Салугина С.О., Даминова МА., Газизов И. М. Современный взгляд на проблему PFAPA-синдрома (синдром Маршалла) у детей (клиническое наблюдение) // Вестник современной клинической медицины. 2021. Т. 14, № 4. С. 78–84. DOI: https://doi.org/10.20969/VSKM.2021.14(4).78-84
6. Griffith A.J., Sprunger L.K., Sirko-Osadsa D.A., Tiller G.E., Meisler M.H., Warman M. L. Marshall syndrome associated with a splicing defect at the COL11A1 locus // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. P. 816–823. URL: https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(07)60973-210
7. Levy R., Gerard L., Kuemmerle-Deschner J., Lachmann H.J., Koné-Paut I., Cantarini L. et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry // Ann. Rheum. Dis. 2015. Vol. 74, N 11. P. 2043–2049
8. Majava M., Hoornaert K.P., Bartholdi D., Bouma M.C., Bouman K., Carrera M. et al. A report on 10 new patients with heterozygous mutations in the COL11A1 gene and a review of genotypephenotype correlations in type XI collagenopathies // Am. J. Med. Genet. 2007. Vol. 143A. P. 258–264. URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.31586/abstract
9. McDermott M.F., Aksentijevich I., Galon J., McDermott E.M., Ogunkolade B.W., Centola M. et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes // Cell. 1999. Vol.  97, N 1. P. 133–144
10. Ombrello M.J., Kastner D. L. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spectrum and broadening therapeutic horizons // Nat. Rev. Rheumatol. 2011. Vol. 7, N 2. P. 82–84