Резюме

Иммунотерапевтическое лечение совершило революционный прорыв относительно улучшения результатов лечения в онкологии, для ряда диагнозов став единственным эффективным подходом. Удлинение общей выживаемости под влиянием общего положительного терапевтического тренда в онкологии увеличивает количество пациентов, нуждающихся в реабилитации. Также известно, что реабилитационные мероприятия обеспечивают функционирование иммунитета, в частности улучшая противоопухолевый адаптивный ответ на проводимую терапию ингибиторами иммунных контрольных точек. В данном исследовании мы рассмотрели влияние комплексной реабилитации онкопациентов на исходы и результаты лечения.

Введение

На сегодняшний день проблема снижения распространенности онкологических заболеваний имеет особую актуальность. Так, исследования Всемирной организации здравоохранения выявили, что предполагаемое число новых случаев заболевания к 2030 г. может достичь 30,2 млн, а летальность – увеличиться в 1,6 раза [1]. Внедрение инновационных методов диагностики и лечения позволило улучшить прогнозы и снизить смертность. Так, по оценкам МНИОИ им. П. А. Герцена, показатель смертности в России с 2010 по 2020 г. от злокачественных новообразований снизился на 1,9% [2]. В дополнение к стандартным методам лечения в терапию онкологических заболеваний все чаще включается иммунотерапия. За короткий срок этот метод лечения показал многообещающие результаты как в эффективности лечения, так и улучшении качества жизни (КЖ) пациентов [3]. Однако более широкое применение иммунотерапии выявило широкий спектр иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ). Специалисты должны быть осведомлены о разнообразии симптомов, отличительных особенностях иНЯ и уметь своевременно оказать квалифицированную помощь пациентам [4]. Под иНЯ понимается нежелательное явление, обусловленное неспецифической активацией иммунной системы с аутоиммунным поражением нормальных тканей различных органов и систем, индуцированное иммунотерапией злокачественных образований [5]. Результаты клинического исследования терапии ипилимумабом в качестве препарата первой линии у пациентов с III стадией меланомы демонстрируют улучшение общей выживаемости в группе ипилимумаба (63,5%) по сравнению с группой контроля (53,1%). иНЯ III степени отмечались у 40,7% пациентов в группе ипилимумаба и у 23,3% пациентов в группе плацебо. Авторы отмечают, что частота НЯ при применении ипилимумаба в качестве адъювантной терапии привела к прекращению лечения у 34% пациентов к концу начального режима дозирования [6]

По оценкам Онкологического центра им. М. Д. Андерсона (Хьюстон, США), наиболее распространенными НЯ на фоне приема иммунотерапии являются сильные усталость и слабость, наблюдаемые почти у каждого второго пациента [7]. Национальная комплексная сеть по борьбе с раком (NCCN, США) объясняет этот побочный эффект как «стойкое, непропорциональное активности, субъективное чувство усталости, препятствующее повседневной деятельности и снижающее способности к физической и умственной работе» [8].

Таким образом, на сегодняшний день остро стоит вопрос создания и внедрения в рутинную практику реабилитационных мероприятий, направленных на повышение КЖ пациентов.

Цель исследования – анализ эффективности использования комплексной реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих терапию ингибиторами контрольных точек.

Материал и методы

На базе отделения противоопухолевой лекарственной терапии Клинической больницы № 1 АО «Группа компаний «МЕДСИ» проведено проспективное исследование, в котором оценивались результаты терапии 96 пациентов со злокачественными новообразованиями различной локализации, получавших в период с 2020 по 2022 г. терапию ниволумабом (в дозе 480 мг внутривенно капельно 1 раз в 28 дней). В исследование включены 38 пациентов с меланомой (C43), 16 пациентов с раком желудка (C16), 23 пациента с раком почки (C64), 19 пациентов с раком легкого (C34) (МКБ-10, 1995 г.).
Пациенты были разделены на 2 группы: основную (1-я группа) и контрольную (2-я группа).

Контрольная группа (n=49) состояла из пациентов, получавших ниволумаб без применения в период лечения реабилитационных программ и сопроводительной лекарственной терапии; пациентам основной группы (n=47), помимо терапии ниволумабом, проводились комплексные реабилитационные мероприятия: 1) процедуры лечебной физической культуры: аэробные упражнения низкой интенсивности, включающие дыхательную гимнастику; непрерывную ходьбу на беговой дорожке длительностью 5–20 мин 3 раза в неделю, курс 10 нед; 2) применение метода общей магнитотерапии на аппарате «Магнитотурботрон» («Мадин», Россия), курс включал 15 процедур, проводимых 3 раза в неделю в режиме максимальной индукции магнитного поля 1,8 мТл с частотой 100 Гц, прямым направлением вращения, длительностью цикла 60 с; продолжительность воздействия варьировала от 5 до 15 мин; 3) нутриционную поддержку: диету с высоким содержанием белка (1,5–2 г/кг массы тела в сутки), высокое содержание клетчатки и низкое содержание соли в рационе, контроль соблюдения питьевого режима (30 мл/кг массы тела в сутки чистой питьевой воды).

Характеристика пациентов

Основная (1-я) и контрольная (2-я) группы сопоставимы по полу, возрасту и стадии заболевания. Медиана наблюдения за пациентами в основной группе составила 21 нед, в контрольной – 19 нед. Демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов приведены в табл. 1. В основной группе было больше пациентов с инвазивными pT4 опухолями (40,4 против 34,7%). Больные основной группы чаще имели низкую степень дифференцировки опухоли, но реже умеренную (19,1 против 14,2% и 76,6 против 77,6% соответственно). Экспрессия PD-L1 >1% чаще наблюдалась в контрольной группе (16,3 против 12,8% соответственно). Балл 1 по шкале ECOG на момент начала терапии в контрольной группе был выше по сравнению с пациентами основной группы (93,9 против 91,5%).

Все пациенты до начала терапии прошли обследование, включающее: КТ органов грудной клетки, брюшной полости, органов малого таза или ПЭТ-КТ всего тела. Оценка эффективности противоопухолевого лечения проводилась каждые 6 курсов лечения или при признаках клинического прогрессирования в соответствии с критериями iRECIST 1.1. Оценка токсичности ниволумаба проводилась согласно критериям CTCAE (версия 5.0, 2017 г.). Для изучения КЖ была использована русская версия опросника EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire Core 30). Сбор данных осуществлялся методом анкетирования на основе прямого опроса респондентов.

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью пакета программ «SPSS 21.0». Для проверки значимости различий применен критерий Стьюдента. Для описания критериев с нормальным распределением данные представлены как медиана (±стандартное отклонение). Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Оценка эффективности противоопухолевого лечения

Все пациенты были включены в анализ эффективности. Прогрессирование заболевания наблюдалось у 23 (48,9%) пациентов основной группы и у 21 (42,9%) пациента контрольной группы. У 2 (4,1%) пациентов контрольной группы был зафиксирован полный ответ на терапию. Стабилизация заболевания была выявлена у 16 (34,0%) пациентов основной группы и 17 (34,6%) пациентов контрольной группы; статистически достоверные различия между группами не выявлены (p>0,05). Характеристика ответов на терапию представлена в табл. 2.

Оценка нежелательных явлений

НЯ во время и по окончании иммунотерапии были выявлены у 33 (70,2%) пациентов основной группы и у 39 (79,6%) пациентов контрольной группы. Все зарегистрированные НЯ относились к I–II степени выраженности по критериям CTCAE 5.0. Наиболее часто регистрируемыми НЯ были астения, расстройства желудочно-кишечного тракта (диарея, боль в животе), гипотиреоз. Серьезных НЯ (IV степени выраженности по CTCAE 5.0) в период исследования обнаружено не было. Частота возникновений НЯ на фоне проведения иммунотерапии представлена в табл. 3. Таким образом, проведенная реабилитация снизила частоту иНЯ на 9,4%.

Оценка качества жизни

Сравнительная оценка КЖ пациентов по окончании наблюдения представлена в табл. 4. Анализ полученных данных свидетельствует о положительной динамике в основной группе по симптоматическим шкалам, однако статистически достоверных различий с контрольной группой выявлено не было. Различия между группами по показателю общего состояния здоровья расценивались как статистически значимые.

Заключение

Результаты проспективного исследования применения ниволумаба у пациентов с онкологией различной локализации демонстрируют эффективность препарата в качестве монотерапии, при этом внедрение процедур комплексной реабилитации в терапию пациентов не приводит к ухудшению течения основного заболевания и показывает повышение КЖ пациентов в отношении реакции на иНЯ, хотя и не при высоких значениях статистической значимости. В связи с этим по-прежнему остается ряд важных клинических вопросов, касающихся разработки алгоритмов назначения реабилитационных процедур в соответствии со спецификой течения патологического процесса и типом проводимой противоопухолевой терапии. Получение ответов на эти вопросы в ближайшем будущем позволит улучшить результаты лечения и значительно повысить КЖ пациентов.

Сведения об авторах

Мочалова Анастасия Сергеевна (Anastasiya S. Mochalova) – кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: denisovaas@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-7681-5383

Конева Елизавета Сергеевна (Elizaveta S. Koneva) – доктор медицинских наук, руководитель Центра восстановительной медицины, АО ГК «МЕДСИ»; профессор, доцент кафедры спортивной медицины и медицинской реабилитации, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
E-mail: koneva.es@medsigroup.ru
http://orcid.org/0000-0002-2029-9682

Сенчилов Михаил Олегович (Mikhail О. Senchilov) – студент, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация
E-mail: m.senchilov@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-9364-6369

Гусакова Мария Сергеевна (Mariya S. Gusakova) – врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: gusakovams95@gmail.com
https://orcid.org/0000-0002-0036-9241

Литература

1. Cancer tomorrow. URL: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/isotype (дата обращения: 22.04.2023).
2. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. Москва: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.
3. Mellman I., Coukos G., Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age // Nature. 2011. Vol. 480, N 7378. P. 480–489. DOI: https://doi.org/10.1038/nature10673
4. Baroudjian B. et al. Management of immune-related adverse events resulting from immune checkpoint blockade // Expert Rev. Anticancer Ther. 2019. Vol. 19, N 3. P. 209–222. DOI: https://doi.org/10.1080/14737140.2019.1562342
5. Puzanov I. et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group // J. Immunother. Cancer. 2017. Vol. 5, N 1. P. 1–28. DOI: https://doi.org/10.1186/s40425-017-0300-z
6. Eggermont A.M.M. et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, N 19. P. 1845–1855. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611299
7. Immunotherapy side effects: what to know. URL: https://www.mdanderson.org/cancerwise/immunotherapy-side-effects-what-to-know.h00-159228090.html (date of access April 22, 2022).
8. Bruera E., Yennurajalingam S. Overview of fatigue, weakness, and asthenia in palliative care // UpToDate.com. 2013.