Резюме

В течение последних нескольких десятилетий достигнуты значительные успехи в области изучения молекулярной биологии колоректального рака. Определены основные механизмы и этапы опухолевой прогрессии, изучены стадии канцерогенеза, роль воспалительных изменений и иммунных механизмов, показана роль различных молекулярных механизмов и отдельных молекул в возникновении опухоли, что позволило убедительно продемонстрировать молекулярно-генетическую гетерогенность данного состояния и подойти к разработке классификации неоплазий на основании молекулярно-биологических свойств опухоли. Молекулярно-генетические особенности опухоли в настоящее время используются в качестве предикторов ответа на таргетную терапию. В настоящее время активно ведутся работы по изучению роли раково-тестикулярных антигенов в канцерогенезе опухолей различных локализаций.

Актуальность

Колоректальный рак развивается посредством поэтапных диспластических преобразований нормальной слизистой оболочки толстой кишки, что является закономерным следствием молекулярно-генетических изменений, определяющих геномный профиль опухоли, ее биологические свойства и морфологическое строение, а также прогноз заболевания [1, 5]. Развитие колоректальной аденокарциномы – следствие комбинаций различных типов повреждения генома.

Несмотря на интенсивное изучение, проблема ранней диагностики и выявления высокочувствительных и специфичных биомаркеров по-прежнему является одной из ведущих задач практической онкологии. Раннее выявление и лечение ассоциированы с более высокими показателями 5-летней выживаемости, что делает необходимым поиск и разработку ранних биомаркеров колоректального рака.

Введение

Раково-тестикулярные антигены (РТА) представляют собой группу опухолевых антигенов, экспрессируемых преимущественно клетками семенников и злокачественных новообразований [3, 4]. Также доказана возможность экспрессии РТА в незрелых клетках органов женской репродуктивной системы (оогонии и первичные ооциты), клетках трофобласта, в негерминогенных клетках поджелудочной железы, печени и селезенки, однако в значительно меньшем количестве по сравнению с клетками репродуктивной системы [2, 7, 8]. Также выявлена низкая экспрессия некоторых РТА в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга, в головном мозге, соединительной ткани, клетках слюнных желез и надпочечников, коже, предстательной железе [9].

Таким образом, особенности тканевой экспрессии РТА в стволовых и зародышевых клетках позволяют думать об их важной роли в процессах эмбрионального развития, дифференцировки и пролиферации тканей [3, 6].

Цель исследования – изучение содержания РТА у пациентов с колоректальным раком и сопоставление полученных результатов с клинической картиной и прогнозом заболевания.

Материал и методы

В исследование включены 47 больных раком толстой кишки, проходивших лечение в отделении противоопухолевой лекарственной терапии клинической больницы № 1 АО «ГК «МЕДСИ». В качестве отрицательного контроля исследовали кровь 20 клинически здоровых добровольцев сопоставимого возраста. До начала лекарственной терапии и после завершения каждого 4-го курса химиотерапии у всех пациентов методом компьютерной томографии были обследованы органы грудной клетки, брюшной полости, малого таза с целью оценки эффективности лечения в соответствии с критериями RECIST 1.1 (у пациентов с метастатическим процессом). Оценка нежелательных явлений проведена согласно критериям CTCAE (версия 5.0, 2017 г.). В расчет взяты нежелательные явления III–IV степени.

У всех пациентов были взяты образцы периферической крови для определения содержания РТА. Кровь для исследования забирали натощак из кубитальной вены до начала проведения каждого курса химиотерапии. После забора образцы периферической крови смешивали с равным объемом лизирующего буферного раствора и хранили при температуре −20 °С до использования. В исследовании применяли метод фенол-хлороформной экстракции нуклеиновых кислот, метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией и метод электрофореза нуклеиновых кислот в агарозном геле.

Статистический анализ полученных данных проводился с помощью пакета программ «SPSS 21.0». Для проверки значимости различий применен критерий Стьюдента. Для критериев с нормальным распределением данные представлены как медиана (± стандартное отклонение). Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Медиана числа курсов составила 10 (9–12). Медиана наблюдения – 18 мес. Объективный ответ на лечение отмечен у 26 (74%) пациентов с распространенным раком толстой кишки. Прогрессирование заболевания в процессе лечения было выявлено у 9 (25%) пациентов с метастатическим колоректальным раком, из них у 3 (8,5%) пациентов – на 1-й линии химиотерапии и у 7 (20%) пациентов – на фоне проведения 2-й линии химиотерапии.

Проанализировано содержание следующих РТА в крови участников исследования: MAGE 1–6, SSX1, 2, 4, MAGEC1, XAGE1a, b, NY-ESO1, TRAG3. В результате полученных данных экспрессия генов MAGE-3 была выявлена в 25,6%, MAGE-4 – 22,9%, MAGE-1 – 14,5%, NY-ESO-1 – 4,6%, SSX-1 – 6,1%, SSX-4 – 3,7%, SSX-2 – 2,6% случаев колоректального рака соответственно и не встречается в крови в контрольной группе у здоровых добровольцев.

Экспрессия генов MAGE чаще встречается в случаях наличия отдаленных метастазов, а также при прогрессировании заболевания. Экспрессия как минимум одного гена из семейства MAGE была обнаружена у 45% пациентов с колоректальным раком. Никаких различий экспрессии генов РТА в первичных и метастатических опухолях получено не было. Различий экспрессии генов РТА в зависимости от схемы химиотерапии и нежелательных явлений не отмечено.

Заключение

Выявленная экспрессия генов РТА достоверно коррелирует с наличием метастатического колоректального рака. Экспрессии гена MAGE чаще ассоциированы с наличием метастазов колоректального рака, что может служить значимым прогностическим фактором и предиктором прогрессирования болезни.

В течение последних нескольких десятилетий достигнуты впечатляющие успехи в области изучения молекулярно-генетических основ канцерогенеза при новообразованиях толстой кишки. Однако по-прежнему остаются окончательно не изученными многие молекулярные и иммунологические аспекты опухолевого роста. Выяснение этих вопросов имеет не только теоретическое, но и огромное практическое значение, поскольку может способствовать выделению биомаркеров опухолевого роста и показателей эффективности проводимой терапии, разработке диагностических и прогностических маркеров, созданию новых мишеней для проведения патогенетической терапии.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Мочалова Анастасия Сергеевна (Anastasiya S. Mochalova) – кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующий отделением противоопухолевой лекарственной терапии, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0002-7681-5383

Кашанова Алина Евгеньевна (Alina E. Kashanova) – врач – онколог-химиотерапевт, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: alinakashanova.doc@gmail.com
https://orcid.org/0000-0001-7650-2064

Суетина Маргарита Сергеевна (Margarita S. Suetina) – врач – онколог-химиотерапевт, АО ГК «МЕДСИ», Москва, Российская Федерация
E-mail: margarita.suetina@gmail.com

Литература

1. Cappell M.S. From colonic polyps to colon cancer: pathophysiology, clinical presentation, screening and colonoscopic therapy // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2007. Vol. 53, N 4. P. 351–373
2. Costa F.F., Le Blanc K., Brodin B. Concise review: cancer/testis antigens, stem cells, and cancer // Stem Cells. 2007. Vol. 25, N 3. P. 707–711
3. Ghafouri-Fard S., Modarressi M.H. Cancer-testis antigens: potential targets for cancer immunotherapy // Arch. Iran. Med. 2009. Vol. 12, N 4. P. 395–404
4. Simpson A.J., Caballero O.L., Jungbluth A. Cancer/testis antigens, gametogenesis, and cancer // Nat. Rev. Cancer. 2005. Vol. 5. P. 615–625
5. Sridharan M., Hubbard J.M., Grothey A. Colorectal cancer: how emerging molecular understanding affects treatment decisions // Oncology (Williston Park). 2014. Vol. 28, N 2. P. 110–118
6. Whitehurst A.W. Cause and consequence of cancer/testis antigen activation in cancer // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2014. Vol. 54. P. 251–272
7. Yao J., Caballero O.L., Yung W.K. et al. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers // Cancer Immunol Res. 2014. Vol. 2, N 4. P. 371–379
8. Zendman A.J., Ruiter D.J., van Muijen G.N.P. Cancer/testis-associated genes: identification, expression profile, and putative function // J. Cell. Physiol. 2003. Vol. 194. P. 272–288
9. Zhang Q., Su B. Evolutionary origin and human-specific expansion of a cancer/testis antigen gene family // Mol. Biol. Evol. 2014. Vol. 31, N 9. P. 2365–2375